Art. 1? ao Anexo II

Notas:

1) Revogada pela Resolu??o DC/ANVISA n? 17, de 16.04.2010, DOU 19.04.2010 .

2) Ver Resolu??o DC/ANVISA n? 73, de 21.10.2008, DOU 22.10.2008 , que disp?e sobre o Regulamento T?cnico para procedimento de libera??o de lotes de vacinas e soros hiperimunes heter?logos para consumo no Brasil e tamb?m para exporta??o, com efeitos a partir de 02.12.2008.

3) Assim dispunha a Resolu??o revogada:

"A Diretoria Colegiada da Ag?ncia Nacional de Vigil?ncia Sanit?ria, no uso da atribui??o que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da Anvisa, aprovado pelo Decreto n? 3.029, de 16 de abril de 1999 , c/c o art. 111, inciso I, al?nea b, ? 1? do Regimento Interno aprovado pela Portaria n? 593, de 25 de agosto de 2000 , republicada em 22 de dezembro de 2000, em reuni?o realizada em 30 de julho de 2003,

Considerando a Lei n? 6.360, de 23 de setembro de 1976 ;

Considerando o Decreto n? 79.094, de 5 de janeiro de 1977 ;

Considerando a Lei n? 9.782, de 26 de janeiro de 1999 ;

Considerando a necessidade de atualizar as Boas Pr?ticas de Fabrica??o de Medicamentos, com o objetivo de acompanhamento do desenvolvimento de novas tecnologias, nos ?ltimos anos, e a relev?ncia de documentos nacionais e internacionais a respeito do tema;

Considerando as recomenda??es da Organiza??o Mundial da Sa?de (OMS), sobre Certifica??o de Qualidade de Produtos Farmac?uticos, objeto do com?rcio internacional;

Considerando a necessidade de padronizar as a??es de Vigil?ncia Sanit?ria;

Adota a seguinte Resolu??o da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publica??o:

Art. 1? Determinar a todos os estabelecimentos fabricantes de medicamentos, o cumprimento das diretrizes estabelecidas no Regulamento T?cnico das Boas Pr?ticas para a Fabrica??o de Medicamentos, conforme ao Anexo I da presente Resolu??o.

Art. 2? Instituir e aprovar a Classifica??o e Crit?rios de Avalia??o dos itens constantes do Roteiro de Inspe??o para Empresas Fabricantes de Medicamentos, com base no risco potencial de qualidade e seguran?a, inerentes aos processos produtivos de medicamentos, conforme Anexo II desta Resolu??o.

Art. 3? Instituir como norma de inspe??o para fins da verifica??o do cumprimento das Boas Pr?ticas de Fabrica??o de Medicamentos, para os ?rg?os de vigil?ncia sanit?ria do Sistema ?nico de Sa?de, o Roteiro de Inspe??o para Empresas Fabricantes de Medicamentos, conforme Anexo III desta Resolu??o.

Art. 4? As empresas fabricantes de medicamentos devem proceder auto-inspe??es, conforme o Regulamento T?cnico das Boas Pr?ticas para a Fabrica??o de Medicamentos e o Roteiro de Inspe??o em Ind?stria Farmac?utica, previstos nesta Resolu??o, como parte das medidas necess?rias ? implementa??o das mesmas.

Par?grafo ?nico. Os relat?rios de auto-inspe??es, de que trata este artigo, devem estar dispon?veis, para serem entregues e/ou enviados imediatamente aos ?rg?os de fiscaliza??o, sempre que solicitados por estes, formalmente.

Art. 5? Fica revogada a Resolu??o RDC n? 134, de 13 de julho de 2001.

Art. 6? Fica revogada os Anexos A, B, I e L da Portaria n? 500, de 9 de outubro de 1997.

Art. 7? As atualiza??es desta Resolu??o, com vistas ao acompanhamento do desenvolvimento de novas tecnologias, no setor farmac?utico, devem ser aprovadas pela Diretoria Colegiada da Ag?ncia Nacional de Vigil?ncia Sanit?ria, e publicadas em Di?rio Oficial da Uni?o.

Art. 8? A inobserv?ncia ou desobedi?ncia ao disposto na presente Resolu??o configura infra??o de natureza sanit?ria, na forma da Lei n? 6.437, de 20 de agosto de 1977 , sujeitando o infrator ?s penalidades previstas nesse diploma legal.

Art. 9? Esta Resolu??o entra em vigor na data de sua publica??o.

CL?UDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES

Diretor

ANEXO I
REGULAMENTO T?CNICO DAS BOAS PR?TICAS PARA A FABRICA??O DE MEDICAMENTOS

CONSIDERA??ES GERAIS

Os medicamentos registrados somente devem ser produzidos por fabricantes licenciados, detentores de Autoriza??o para Fabrica??o, que tenham suas atividades regularmente inspecionadas pelas Autoridades Sanit?rias Nacionais competentes. Este Regulamento de Boas Pr?ticas de Fabrica??o (BPF), deve ser tomado como refer?ncia na inspe??o de instala??es da f?brica, dos processos de produ??o e controle de qualidade e como material de treinamento dos inspetores na ?rea de medicamentos, assim como, no treinamento de profissionais respons?veis pelo processo de produ??o e de Controle de qualidade nas ind?strias.

As BPF s?o aplic?veis a todas as opera??es envolvidas na fabrica??o de medicamentos, incluindo aqueles medicamentos em desenvolvimento destinados a ensaios cl?nicos.

As Boas Pr?ticas de Fabrica??o (BPF) descritas neste documento s?o pass?veis de atualiza??o cont?nua, de forma a acompanhar a evolu??o de novas tecnologias. Podem ser adaptadas a??es alternativas de forma a atender necessidades espec?ficas de determinado produto, desde que essas sejam validadas para garantir a qualidade do produto. As BPF n?o abrangem aspectos ligados ? seguran?a do pessoal envolvido no processo de fabrica??o; tais aspectos s?o regulamentados por legisla??o especifica. Entretanto, o fabricante deve garantir a seguran?a de seus trabalhadores.

Este documento est? dividido em tr?s partes:

Primeira Parte: "Gerenciamento da Qualidade na Fabrica??o de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais" sintetiza os conceitos gerais de Garantia da Qualidade, bem como os principais componentes e subsistemas das BPF, determina as responsabilidades da administra??o superior, do gerenciamento de produ??o e do Controle de qualidade, dentre os quais incluem-se higiene, valida??o, auto-inspe??o, pessoal, instala??es, equipamentos, materiais e documenta??o.

Segunda Parte: "Boas Pr?ticas na Produ??o e no Controle de qualidade", que serve como guia das a??es a serem tomadas separadamente pelas pessoas respons?veis pela produ??o e pelo Controle de qualidade na implementa??o dos princ?pios gerais de Garantia da Qualidade.

Terceira Parte: Cont?m as diretrizes suplementares para a fabrica??o de medicamentos est?reis, produtos biol?gicos e valida??o, por?m, n?o ? uma se??o conclu?da, porque prev? a inclus?o de outros temas, como por exemplo, os referentes a fitoter?picos e ingredientes ativos farmac?uticos (APIs).

1. Gloss?rio

As defini??es apresentadas abaixo se aplicam aos termos utilizados neste Regulamento. Elas podem ter significados diferentes em outros contextos.

Ajuste

Opera??o destinada a fazer com que um instrumento de medi??o tenha desempenho compat?vel com o seu uso.

?rea

Espa?o f?sico delimitado, onde s?o realizadas opera??es sobre condi??es ambientais espec?ficas.

?rea limpa

?rea com controle ambiental definido em termos de contamina??o por part?culas vi?veis e n?o vi?veis, projetada, constru?da e utilizada de forma a reduzir a introdu??o, gera??o e reten??o de contaminantes em seu interior.

Antec?mara

Espa?o fechado com duas ou mais portas, interposto entre duas ou mais ?reas de classes de limpeza distintas, com o objetivo de controlar o fluxo de ar entre ambas, quando precisarem ser adentradas.

A antec?mara ? projetada de forma a ser utilizada por pessoas ou materiais.

Amostra de refer?ncia

Amostra de mat?rias-primas e de produtos terminados conservados pelo fabricante, devidamente identificada, por um per?odo definido ap?s a data de vencimento do produto terminado. A quantidade de amostra deve ter pelo menos o dobro das unidades requeridas para efetuar todas as an?lises previstas em comp?ndios oficiais.

Amostra representativa

Quantidade de amostra estatisticamente calculada, representativa do universo amostrado, tomada para fins de an?lise para libera??o do lote.

Certifica??o

Verifica??o, mediante inspe??o sanit?ria, do cumprimento integral das Boas Pr?ticas de Fabrica??o em determinada linha de produ??o em funcionamento, por forma farmac?utica.

Calibra??o

Conjunto de opera??es que estabelece, sob condi??es especificadas, a rela??o entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medi??o ou valores representados por uma medida materializada ou um material de refer?ncia, e os valores correspondentes das grandezas estabelecidas por padr?es.

Certificado de registro do produto Documento legal emitido pela Autoridade Sanit?ria competente, no qual consta a formula??o qualitativa e quantitativa do produto incluindo detalhes sobre embalagem, rotulagem e prazo de validade.

Certificado de Boas Pr?ticas de Fabrica??o Documento legal emitido pela Autoridade Sanit?ria competente, atestando que determinada linha de produ??o da empresa cumpre com os requisitos de Boas Praticas de Fabrica??o.

Concentra??o

Quantidade de subst?ncia(s) ativa(s) ou inativa(s) em determinada unidade de massa ou volume do produto.

Contamina??o-cruzada

Contamina??o de determinada mat?ria-prima, produto intermedi?rio, produto a granel ou produto terminado com outra mat?ria-prima, produto intermedi?rio, produto a granel ou produto terminado, durante o processo de produ??o.

Controle em processo

Verifica??es realizadas durante a produ??o, a fim de monitorar e, se necess?rio, ajustar o processo de forma a assegurar que o produto esteja em conformidade com as suas especifica??es. O controle do ambiente ou dos equipamentos pode tamb?m ser considerado parte integrante do controle em processo.

Componente

Qualquer subst?ncia ou material a ser utilizado na fabrica??o de um produto farmac?utico.

Desvio de qualidade

Afastamento dos par?metros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo.

Edifica??o

Conjunto de instala??es arquiteturais que cont?m as ?reas, instala??es e recursos auxiliares.

Embalagem

Todas as opera??es, incluindo o envase e a rotulagem, pelas quais o produto a granel deve passar a fim de tornar-se produto terminado. Normalmente, o envase est?ril n?o ? considerado parte do processo de embalagem, embora o produto a granel esteja contido no envase prim?rio.

Especifica??o

Documento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabrica??o. As especifica??es servem como base da avalia??o da qualidade.

Fabrica??o

Todas as opera??es que incluem a aquisi??o de materiais, produ??o, controle de qualidade, libera??o, estocagem, expedi??o de produtos terminados e os controles relacionados.

Fabricante

Detentor da Autoriza??o de Funcionamento para fabrica??o de medicamentos, expedida pelo ?rg?o competente do Minist?rio da Sa?de, conforme previsto na legisla??o sanit?ria vigente.

F?rmula-mestra/F?rmula-padr?o

Documento ou grupo de documentos que especificam as mat?rias-primas e os materiais de embalagem com as suas quantidades, juntamente com a descri??o dos procedimentos e precau??es necess?rias para a produ??o de determinada quantidade de produto terminado. Al?m disso, fornece instru??es sobre o processamento, inclusive sobre os controles em processo.

Instala??o

Espa?o f?sico delimitado acrescido das m?quinas, aparelhos, equipamentos e sistemas auxiliares utilizados para executar os processos.

Lote

Quantidade definida de mat?ria-prima, material de embalagem ou produto terminado fabricado em um ?nico processo ou s?rie de processos, cuja caracter?stica essencial ? a homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados. Na fabrica??o cont?nua, o lote corresponde a uma fra??o definida da produ??o. Algumas vezes ? necess?rio dividir o lote em sub-lotes que posteriormente ser?o misturados para formar um lote homog?neo final.

Mat?ria-prima

Qualquer subst?ncia ativa ou inativa, com especifica??o definida, utilizada na produ??o de medicamentos.

Material de embalagem

Qualquer material, empregado no processo de embalagem de determinado produto farmac?utico.

Medicamento

Produto farmac?utico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profil?tica, curativa, paliativa ou para fins de diagn?stico.

N?mero do lote

Combina??o definida de n?meros e/ou letras que identificam um determinado lote.

Ordem de produ??o

Documento de refer?ncia para a produ??o de um lote de medicamento, que contemple as informa??es da f?rmula mestre/f?rmula padr?o.

Pessoa Autorizada

Profissional habilitado na ?rea de medicamentos, designado pela empresa, respons?vel pela libera??o dos lotes de produtos terminados para sua distribui??o e venda.

Pot?ncia

Atividade terap?utica do produto farmac?utico conforme indicado por ensaios de laborat?rio, ou por dados cl?nicos desenvolvidos e controlado adequadamente.

Prazo de Validade

Data limite para a utiliza??o de um produto farmac?utico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condi??es de armazenamento e transporte estabelecidas pelo mesmo.

Procedimento Operacional Padr?o (POP)

Procedimentos escritos e autorizados que d?o instru??es detalhadas para a realiza??o de opera??es espec?ficas na produ??o de produto farmac?utico e outras atividades de natureza geral.

Processo

Conjunto de procedimentos para realiza??o de determinada opera??o, obedecendo a t?cnicas, normas e especifica??es.

Produ??o

Todas as opera??es envolvidas no preparo de determinado produto farmac?utico, desde o recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, at? a obten??o do produto terminado.

Produto a granel

Qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produ??o, sem incluir o processo de embalagem. Os injet?veis na sua embalagem prim?ria s?o considerados produto a granel.

Produto devolvido

Produto terminado, comercializado e expedido, devolvido ao fabricante.

Produto intermedi?rio

Produto parcialmente processado, que deve sofrer subseq?entes etapas de produ??o.

Produto terminado

Produto que tenha passado por todas as etapas de produ??o, incluindo rotulagem e embalagem final.

Programa de Controle M?dico de Sa?de Ocupacional:

Objetivo de promo??o e preserva??o da sa?de do conjunto dos trabalhadores. ? a parte integrante do conjunto mais amplo de iniciativas da empresa no campo da sa?de dos trabalhadores. Dever? considerar as quest?es incidentes sobre o indiv?duo e a coletividade de trabalhadores, privilegiando o instrumental cl?nico-epidemiol?gico na abordagem da rela??o entre sua sa?de e o trabalho. Dever? ter car?ter de preven??o, rastreamento e diagn?stico precoce dos agravos ? sa?de relacionados ao trabalho, inclusive de natureza subcl?nica, al?m da constata??o da exist?ncia de casos de doen?as profissionais ou danos irrevers?veis ? sa?de dos trabalhadores.

Qualifica??o

Opera??es documentadas de acordo com um plano de testes pr?-determinados e crit?rios de aceita??o definidos, garantindo que componentes, equipamentos e instala??es estejam adequados ao uso pretendido.

Quarentena

Reten??o tempor?ria de mat?ria-prima, material de embalagem, produtos intermedi?rios, a granel ou terminados, enquanto aguardam decis?o de libera??o, rejei??o ou reprocessamento.

Rean?lise

An?lise realizada em mat?ria-prima, previamente analisada e aprovada, para confirmar a manuten??o das especifica??es estabelecidas pelo fabricante, dentro do seu prazo de validade.

Reconcilia??o

Procedimento que tem como objetivo fazer uma compara??o nas diferentes etapas de produ??o de um lote de produto, entre a quantidade real de produ??o e a quantidade te?rica estabelecida.

Recupera??o

Incorpora??o total ou parcial de lotes anteriores, de qualidade comprovada, a outro lote, em uma etapa definida da produ??o.

Registro de lote

Conjunto de documentos relacionados ? fabrica??o de um determinado lote de produto terminado. Tais documentos descrevem os procedimentos de produ??o e registram todas as opera??es relacionadas ? qualidade do lote.

Reprocessamento

Retrabalho de todo ou de parte de um lote de produto fora de um ou mais par?metros de qualidade estabelecidos, a partir de uma etapa definida de produ??o, de forma que sua qualidade possa tornar-se aceit?vel atrav?s de uma ou mais opera??es adicionais. O reprocessamento deve ser previamente autorizado e realizado de acordo com procedimentos aprovados.

Sistema

Padr?o regulado de atividades e t?cnicas interativas reunidas para formar um todo organizado.

Solu??es Parenterais de Grande Volume (SPGV)

Solu??es em base aquosa, est?reis, apirog?nicas, acondicionadas em recipiente ?nico de 100 ml ou mais, com esteriliza??o final.

Inclui-se nesta defini??o as solu??es para administra??o endovenosa, solu??es para irriga??o e solu??es para di?lise peritoneal.

Subst?ncia ativa

Qualquer subst?ncia que apresente atividade farmacol?gica ou outro efeito direto no diagn?stico, cura, alivio, tratamento ou preven??o de doen?as, ou afete qualquer fun??o do organismo humano.

Valida??o

Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, opera??o ou sistema realmente conduza aos resultados esperados.

Primeira parte: Gerenciamento da Qualidade na Fabrica??o de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais.

O gerenciamento da qualidade ? o aspecto da fun??o de gerenciamento que determina e implementa a "Pol?tica da Qualidade", ou seja, as inten??es e dire??es globais relativas ? qualidade, formalmente expressa e autorizada pela administra??o superior da empresa.

Os elementos b?sicos do gerenciamento da qualidade s?o:

- uma infra-estrutura apropriada ou "sistema de qualidade", englobando a estrutura organizacional, os procedimentos, os processos e os recursos;

- a??es sistem?ticas e precisas para assegurar que determinado produto (ou servi?o) satisfa?a as exig?ncias quanto ? sua qualidade. A totalidade dessas a??es ? chamada "Garantia da Qualidade".

Dentro de uma organiza??o, a Garantia da Qualidade serve como ferramenta de gerenciamento. Em situa??es contratuais, a Garantia da Qualidade serve tamb?m para gerar confian?a no fornecedor.

Na fabrica??o e no fornecimento de medicamentos, o termo "Garantia da Qualidade" engloba elementos tais como a estrutura organizacional, os processos e os procedimentos.

Os conceitos de Garantia da Qualidade, de BPF e de Controle de Qualidade s?o aspectos inter-relacionados do gerenciamento da qualidade. Est?o descritos neste Regulamento de forma que sejam enfatizadas as suas rela??es e a fundamental import?ncia para a fabrica??o de medicamentos.

1. Garantia da Qualidade

1.1 "Garantia da Qualidade" ? a totalidade das provid?ncias tomadas com o objetivo de garantir que os medicamentos estejam dentro dos padr?es de qualidade exigidos, para que possam ser utilizados para os fins propostos. Portanto, a Garantia da Qualidade incorpora as BPF e outros fatores, incluindo o projeto e o desenvolvimento de um produto, que n?o est?o contemplados na finalidade deste Regulamento.

1.2 Um sistema apropriado da Garantia da Qualidade, aplicado ? fabrica??o de medicamentos, deve assegurar que:

a) Os medicamentos sejam projetados e desenvolvidos considerando a necessidade do cumprimento das BPF e outros requisitos como Boas Pr?ticas de Laborat?rio (BPL) e Boas Pr?ticas Cl?nicas (BPC);

b) As opera??es de produ??o e controle estejam claramente especificadas por escrito e as exig?ncias de BPF cumpridas;

c) As responsabilidades gerenciais estejam claramente especificadas na descri??o de cargos e fun??es;

d) Sejam tomadas provid?ncias quanto ? fabrica??o, suprimento e utiliza??o correta das mat?rias-primas e materiais de embalagem;

e) Sejam realizados todos os controles nas mat?rias-primas, produtos intermedi?rios, produtos a granel, bem como outros controles em processo, calibra??es e valida??es;

f) O produto terminado seja corretamente processado e conferido, segundo procedimentos definidos;

g) Os medicamentos n?o sejam expedidos antes que as pessoas autorizadas tenham certificado que cada lote de produ??o foi produzido e controlado de acordo com os requisitos do registro e outros regulamentos relevantes ? produ??o, controle e libera??o de produtos farmac?uticos;

h) Sejam fornecidas instru??es e tomadas as provid?ncias necess?rias para garantir que os medicamentos sejam armazenados pelo fabricante, distribu?dos e subseq?entemente manuseados, de forma que a qualidade dos mesmos seja mantida por todo o prazo de validade;

i) haja procedimento de auto-inspe??o e/ou auditoria interna de qualidade que avalie regularmente a efetividade e a aplica??o do sistema de Garantia da Qualidade.

1.3 O fabricante ? respons?vel pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados, assegurando que estes s?o adequados aos fins aos quais se destinam, cumprem com os requisitos estabelecidos em seu registro e n?o colocam os pacientes em risco por apresentar seguran?a, qualidade ou efic?cia inadequadas. O cumprimento deste objetivo ? responsabilidade da administra??o superior da empresa e exige a participa??o e o compromisso dos funcion?rios nos diversos departamentos e em todos os n?veis da organiza??o, das empresas fornecedoras e dos distribuidores. Para que o objetivo de qualidade seja atingido de forma confi?vel, deve haver um sistema da Garantia da Qualidade totalmente estruturado e corretamente implementado, que incorpore as BPF. Esse sistema deve estar totalmente documentado e ter sua efetividade monitorada. Todas as partes do sistema de Garantia da Qualidade devem estar constitu?das por pessoal competente e habilitado, al?m de possuir espa?o, equipamentos e instala??es suficientes e adequadas.

2. Boas Pr?ticas de Fabrica??o para Medicamentos (BPF)

2.1 Boas Pr?ticas de Fabrica??o ? a parte da Garantia da Qualidade que assegura que os produtos s?o consistentemente produzidos e controlados, com padr?es de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. O cumprimento das BPF est? dirigido primeiramente ? diminui??o dos riscos inerentes a qualquer produ??o farmac?utica, os quais n?o podem ser detectados atrav?s da realiza??o de ensaios nos produtos terminados. Os riscos s?o constitu?dos essencialmente por: contamina??o-cruzada, contamina??o por part?culas e troca ou mistura de produto.

2.2 As BPF determinam que:

a) Todos os processos de fabrica??o devem ser claramente definidos e sistematicamente revisados em fun??o da experi?ncia adquirida.

Al?m disso, devem mostrar ser capazes de fabricar medicamentos, dentro dos padr?es de qualidade exigidos, atendendo ?s respectivas especifica??es;

b) As etapas cr?ticas dos processos de fabrica??o e quaisquer modifica??es significativas devem ser sistematicamente validadas;

c) As ?reas de produ??o devem ser providas de toda a infra-estrutura necess?ria, o que inclui:

pessoal qualificado e devidamente treinado;

espa?o e instala??es adequadas;

equipamentos e servi?os adequados;

materiais, recipientes e r?tulos corretos;

procedimentos e instru??es aprovadas;

armazenamento e transporte adequados;

instala??es, equipamentos e pessoal qualificado, para controle em processo;

d) As instru??es e os procedimentos devem ser escritos em linguagem clara, inequ?voca e serem aplic?veis de forma espec?fica ?s instala??es utilizadas;

e) Os operadores devem ser treinados para desempenharem corretamente os procedimentos;

f) Devem ser feitos registros (manualmente e/ou atrav?s de instrumentos de registro) durante a produ??o para demonstrar que todas as etapas constantes nos procedimentos e instru??es foram seguidas e que a quantidade e a qualidade do produto obtido est?o em conformidade com o esperado. Quaisquer desvios significativos devem ser registrados e investigados;

g) Os registros referentes ? fabrica??o e distribui??o, que possibilitam o rastreamento completo de um lote, sejam arquivados de maneira organizada e de f?cil acesso;

h) O armazenamento adequado e a distribui??o dos produtos devem minimizar qualquer risco ? sua qualidade;

i) Esteja implantado um sistema capaz de recolher qualquer lote, ap?s sua venda ou fornecimento;

j) As reclama??es sobre produtos comercializados devem ser examinadas, registradas e as causas dos desvios de qualidade, investigadas e documentadas. Devem ser tomadas medidas com rela??o aos produtos com desvio de qualidade e adotadas as provid?ncias no sentido de prevenir reincid?ncias.

3. Controle de Qualidade

3.1 O controle de qualidade ? a parte das BPF referente ? amostragem, especifica??es, ensaios, procedimentos de organiza??o, documenta??o e procedimentos de libera??o que asseguram que os ensaios necess?rios e relevantes sejam executados e que os materiais n?o s?o liberados para uso, nem os produtos liberados para venda ou fornecimento, at? que a qualidade dos mesmos seja julgada satisfat?ria.

O controle de qualidade n?o deve limitar-se ?s opera??es laboratoriais, deve estar envolvido em todas as decis?es relacionadas ? qualidade do produto.

3.2 Todos os detentores de Autoriza??o de Funcionamento para fabricar medicamentos devem ter um Controle de Qualidade. A independ?ncia do controle de qualidade em rela??o ? produ??o ? fundamental. O controle de qualidade deve ser independente dos demais departamentos e deve estar sob dire??o de pessoa qualificada e com experi?ncia na ?rea, que tenha a sua disposi??o um ou v?rios laborat?rios de controle. Devem estar dispon?veis recursos adequados para garantir que todas as atividades do controle de qualidade sejam efetiva e confiavelmente realizadas.

Os requisitos m?nimos para o controle de qualidade s?o os seguintes:

a) Instala??es e equipamentos adequados, pessoal treinado e procedimentos operacionais aprovados devem estar dispon?veis para que possam ser realizadas a amostragem, inspe??o e ensaios das mat?rias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedi?rios, produtos a granel e produtos terminados e, quando necess?rio, para o monitoramento das condi??es ambientais das ?reas;

b) As amostragens de mat?rias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedi?rios, produtos a granel e produtos terminados devem ser realizadas por m?todos aprovados e por pessoal qualificado;

c) Os m?todos de an?lise devem ser validados;

d) Os registros devem ser feitos (manualmente e/ou atrav?s de instrumentos de registro), de modo a demonstrar que todos os procedimentos de amostragem, inspe??es e ensaios requeridos, tenham sido realmente executados e que quaisquer desvios tenham sido totalmente investigados e documentados;

e) Os produtos terminados devem conter insumos, que atendam ? composi??o quantitativa e qualitativa descrita no registro do produto; as subst?ncias devem apresentar a pureza exigida, estarem acondicionadas em recipientes adequados, corretamente rotulados;

f) Devem ser registrados os resultados obtidos na inspe??o e os ensaios de controle dos materiais, dos produtos intermedi?rios, a granel e terminados, quanto ao atendimento das especifica??es. A avalia??o dos lotes de produtos deve incluir a revis?o e a avalia??o da documenta??o de produ??o, bem como, a avalia??o dos desvios aos procedimentos espec?ficos;

g) Nenhum lote de produto pode ser liberado para expedi??o antes de ser aprovado pela pessoa autorizada que deve indicar que o mesmo est? em conformidade com suas especifica??es;

h) Amostras suficientes das mat?rias-primas e dos produtos terminados devem ser retiradas, a fim de que, se necess?rio, possam ser feitos exames futuros do produto; as amostras retidas de produto terminado devem ser mantidas em suas embalagens finais, nas condi??es de armazenamento estabelecidas, a menos que as mesmas sejam excepcionalmente grandes.

3.3 O controle de qualidade tem ainda outras atribui??es, tais como: estabelecer, validar e implementar seus procedimentos para avaliar, manter e armazenar os padr?es de refer?ncia das subst?ncias ativas utilizadas; assegurar a correta rotulagem dos recipientes de materiais e produtos; garantir que a estabilidade das subst?ncias ativas e dos produtos seja monitorada; participar da investiga??o de reclama??es relacionadas ? qualidade do produto e participar no monitoramento ambiental. Todas estas opera??es devem ser realizadas de acordo com Procedimentos Operacionais Padr?o (POP) aprovados e, quando necess?rio, registradas.

3.4 A avalia??o dos produtos terminados deve englobar todos os fatores relevantes, incluindo as condi??es de produ??o, os resultados do controle em processo, os documentos de fabrica??o, o cumprimento das especifica??es do produto terminado e o exame da embalagem final.

3.5 O pessoal do Controle de Qualidade da empresa deve ter acesso ?s ?reas de produ??o para realizar as atividades de amostragem e investiga??es, conforme apropriado.

4. Sanitiza??o e Higiene

4.1 A produ??o de medicamentos exige um alto n?vel de sanitiza??o e higiene que deve ser observado em todos os procedimentos de fabrica??o. As atividades de sanitiza??o e higiene devem abranger pessoal, instala??es, equipamentos e aparelhos, materiais de produ??o e recipientes, produtos para limpeza e desinfec??o e qualquer outro aspecto que possa constituir fonte de contamina??o para o produto. As fontes potenciais de contamina??o devem ser eliminadas atrav?s de um amplo programa de sanitiza??o e higiene.

5. Valida??o

5.1 Os estudos de valida??o constituem parte essencial das BPF e devem, portanto ser conduzidos de acordo com protocolos pr?definidos.

Deve ser mantido relat?rio escrito com o resumo dos resultados obtidos e as conclus?es. Os processos e procedimentos devem ser estabelecidos, de acordo com os resultados do estudo de valida??o e devem sofrer revalida??es peri?dicas, para que seja assegurado que os mesmos permane?am capazes de atingir os resultados planejados. Aten??o especial deve ser dada ? valida??o dos processos, dos ensaios de controle e dos procedimentos de limpeza.

5.2 Os processos considerados cr?ticos devem ser validados, concorrente, prospectiva e/ou retrospectivamente.

5.3 Quando houver altera??es na f?rmula-mestra/f?rmulapadr?o ou um novo m?todo de prepara??o for introduzido aos processos normais de fabrica??o, deve demonstrar-se por valida??o, a adequa??o do novo m?todo aos processos de rotina estabelecidos. O processo definido mediante a utiliza??o dos materiais e dos equipamentos especificados, deve mostrar-se capaz de dar origem a produtos uniformes, dentro dos padr?es de qualidade exigidos.

5.4 Devem tamb?m ser validados os processos de fabrica??o que tiveram quaisquer modifica??es significativas, incluindo qualquer mudan?a de equipamento ou de materiais que possa afetar a qualidade e/ou a reprodutibilidade do processo.

6. Reclama??es

6.1 Todas as reclama??es e demais informa??es referentes a produtos com poss?veis desvios de qualidade, devem ser cuidadosamente investigadas e registradas de acordo com procedimentos escritos.

6.2 Deve ser designada pessoa respons?vel pelo recebimento das reclama??es e pelas medidas a serem adotadas. Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxili?-la em sua fun??o.

Se a pessoa designada n?o for o Respons?vel T?cnico do produto o mesmo deve ser informado.

6.3 Em caso de reclama??o de poss?veis desvios de qualidade de um produto, devem ser adotados procedimentos escritos que descrevam as a??es a serem adotadas, incluindo a necessidade de realizar um prov?vel recolhimento.

6.4 Qualquer reclama??o referente a desvio de qualidade em determinado produto deve ser registrada, juntamente com todos os detalhes no registro do lote e, em seguida, ser completamente investigada.

A pessoa respons?vel pelo Controle de qualidade deve ser envolvida no estudo do desvio em quest?o.

6.5 Se for detectado um desvio de qualidade em algum lote do produto, ou se houver suspeita de possibilidade de desvio em determinado lote, deve ser levada em considera??o a possibilidade de que outros lotes apresentem o mesmo problema e portanto, os mesmos devem ser verificados. Outros lotes que contiverem produto reprocessado do lote com desvio, devem ser especialmente investigados.

6.6 Quando necess?rio, devem ser adotadas provid?ncias adequadas de acompanhamento ap?s a investiga??o e a avalia??o da reclama??o, incluindo a possibilidade de recolhimento do produto.

6.7 Todas as decis?es e medidas tomadas como resultado de determinada reclama??o devem ser registradas e citadas nos registros do lote correspondente.

6.8 Os registros de reclama??es devem ser regularmente revisados com a finalidade de detectar qualquer indicio de problemas espec?ficos ou recorrentes, que exijam maior aten??o e possam justificar o recolhimento dos produtos comercializados.

6.9 As autoridades sanit?rias competentes devem ser informadas pelo fabricante quando for detectado qualquer desvio significativo de qualidade no processo de fabrica??o, deteriora??o de produto, ou quando estiver sendo investigado problema s?rio com a qualidade de algum produto.

7. Recolhimento de Produtos

7.1 Deve haver um sistema que retire imediata e efetivamente do mercado os produtos que apresentem desvios de qualidade ou que estejam sob suspeita.

7.2 Deve ser designada uma pessoa respons?vel pelas medidas a serem adotadas e pela coordena??o do recolhimento do produto no mercado. Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxili?-la em todos os aspectos do recolhimento e com o grau de urg?ncia necess?rio. Normalmente, essa pessoa n?o deve pertencer ao ?rg?o de venda e comercializa??o e se n?o for o Respons?vel T?cnico do produto, deve o mesmo, ser informado de qualquer a??o efetuada.

7.3 Devem existir procedimentos escritos, regularmente conferidos e atualizados, para proceder a qualquer atividade de recolhimento.

As opera??es de recolhimento do produto no mercado devem ser imediatas, iniciando-se preferencialmente pelos hospitais e farm?cias. Devem ser previstos procedimentos que contemplem o destino dos produtos recolhidos, que tenham sido desviados da cadeia de, transporte e/ou distribui??o.

7.4 Todas as autoridades sanit?rias competentes dos pa?ses para os quais o produto tenha sido enviado, devem ser imediatamente informadas sobre qualquer inten??o de recolhimento de produto que apresente ou esteja sob suspeita de desvio de qualidade.

7.5 Os registros sobre a distribui??o do lote que apresente ou esteja sob suspeita de desvio de qualidade devem ser prontamente colocados ? disposi??o da pessoa respons?vel pelo recolhimento. Os registros devem conter informa??es suficientes sobre os distribuidores e sobre os compradores aos quais o produto tenha sido diretamente fornecido, incluindo em caso de produtos exportados informa??es sobre os compradores que tenham recebido amostras para realiza??o de ensaios cl?nicos e amostras m?dicas, para que o produto em quest?o seja efetivamente retirado do mercado.

7.6 O progresso do processo de recolhimento deve ser registrado, incluindo a reconcilia??o entre as quantidades distribu?das e as quantidades resgatadas do produto em quest?o, bem como o relat?rio final.

7.7 As efetividades das atividades relativas ao recolhimento devem ser avaliadas periodicamente.

7.8 Deve ser inclu?da instru??o indicando as condi??es de armazenamento dos produtos retirados do mercado, que devem ser mantidos em seguran?a, em ?reas separadas, enquanto aguardam decis?o sobre seu destino.

8. Contrato de Fabrica??o e/ou de An?lise

8.1 O contrato de fabrica??o e/ou de an?lise deve ser mutuamente acordado e controlado entre as partes, de modo a evitar equ?vocos que possam resultar em um processo, produto ou an?lise de qualidade insatisfat?ria. Deve ser firmado um contrato escrito entre o contratante e o contratado, que estabele?a claramente as atribui??es de cada parte. O contrato deve estabelecer o procedimento mediante o qual a pessoa autorizada deve exercer as suas responsabilidades, quanto ? libera??o de cada lote de produto para venda ou quanto ? emiss?o de certificado de an?lise.

8.2 Todas as condi??es estabelecidas no contrato de fabrica??o e/ou de an?lise, devem incluir qualquer mudan?a proposta nos procedimentos t?cnicos que devem estar de acordo com o registro do respectivo produto.

8.3 O contrato escrito firmado deve estabelecer os procedimentos de fabrica??o e/ou de an?lise do produto com todas as atividades t?cnicas a ambos relacionadas.

8.4 O contrato deve estabelecer que o contratante pode fazer auditoria nas instala??es do contratado.

8.5 Em caso de contrata??o de an?lise, a aprova??o final para a libera??o do produto terminado para comercializa??o, deve ser dada pela Pessoa autorizada do contratante.

8.6 O contratante ? respons?vel pela avalia??o da qualifica??o do contratado para realizar os servi?os contratados. Al?m disso, deve ser assegurado, atrav?s do contrato firmado, que os princ?pios das BPF descritos neste Regulamento sejam cumpridos.

8.7 O contratante deve fornecer ao contratado todas as informa??es necess?rias para que o mesmo realize as opera??es contratadas de acordo com o registro do produto bem como, quaisquer outras exig?ncias legais. O contratante deve assegurar que o contratado seja informado de quaisquer problemas associados ao produto, servi?o ou ensaios, que coloquem em risco suas instala??es, seus equipamentos, seu pessoal, demais materiais ou outros produtos.

8.8 O contratante deve garantir que todos os produtos processados e materiais entregues pelo contratado, cumpram com suas especifica??es ou que o produto tenha sido liberado pela Pessoa Autorizada.

8.9 O contratado deve possuir instala??es, equipamentos e conhecimentos adequados, al?m de experi?ncia e pessoal qualificado, para desempenhar satisfatoriamente o servi?o solicitado pelo contratante.

contratante.

A contrata??o de fabrica??o somente pode ser efetuada por fabricantes que detenham Autoriza??o de Funcionamento e Licen?a Sanit?ria.

8.10 O contratado n?o pode repassar para terceiros os servi?os previstos no contrato, sem que o contratante avalie e aprove previamente tal modifica??o do contrato. Os acordos firmados entre o contratado e terceiros, devem prever a disponibilidade de informa??es anal?ticas e de informa??es sobre a fabrica??o, da mesma maneira que os acordos firmados entre o contratante e o contratado.

8.11 O contratado deve abster-se de realizar qualquer atividade que possa afetar adversamente a qualidade do produto fabricado e/ou analisado para o contratante.

8.12 O contrato firmado entre o contratante e o contratado deve especificar as responsabilidades das respectivas partes quanto ? fabrica??o e ao controle do produto. Aspectos t?cnicos do contrato devem ser redigidos por pessoas qualificadas, que detenham conhecimentos necess?rios em tecnologia farmac?utica, an?lise de controle de qualidade e BPF. Todas as provid?ncias relativas ? produ??o e an?lise devem estar em conformidade com o registro do produto e devem ser acordadas por ambas as partes.

8.13 O contrato deve especificar o meio pelo qual a Pessoa Autorizada garanta que cada lote seja fabricado de acordo com o Registro do Produto.

8.14 O contrato deve descrever claramente as responsabilidades pela aquisi??o, ensaio de controle e libera??o dos materiais, pela produ??o e pela realiza??o dos controles de qualidade, incluindo os controles em processo, assim como, a responsabilidade pela amostragem e realiza??o das an?lises.

8.15 O contrato deve estabelecer que os registros de fabrica??o, os registros anal?ticos e as amostras de refer?ncia devem ser mantidos pelo contratante ou estar a sua disposi??o.

8.16 O contrato deve estabelecer que os registros de distribui??o devem ser mantidos pelo contratante.

8.17 O contrato deve prever as a??es a serem adotadas quando houver reprova??o de mat?rias-primas, produtos intermedi?rios, granel e terminados.

9. Auto-Inspe??o e Auditoria da Qualidade

O objetivo da auto-inspe??o ? avaliar o cumprimento das BPF pelo fabricante em todos os aspectos da produ??o e do Controle de qualidade. O programa de auto-inspe??o deve ser projetado de forma a detectar quaisquer defici?ncias na implementa??o das BPF e de recomendar as a??es corretivas necess?rias. A auto-inspe??o deve ser realizada rotineiramente, nos casos de recolhimento de produtos ou de reprova??es repetidas. A equipe respons?vel pela auto-inspe??o deve estar constitu?da de profissionais que possam avaliar com objetividade o cumprimento das BPF. Todas as recomenda??es sobre medidas corretivas devem ser implementadas. Os procedimentos para a realiza??o da auto-inspe??o devem ser documentados e tamb?m possuir um programa efetivo de acompanhamento.

Devem ser elaborados procedimentos escritos sobre a auto-inspe??o, a fim de que haja uma padroniza??o m?nima e uniforme das exig?ncias. Esses procedimentos devem englobar, pelo menos os seguintes aspectos:

a) Pessoal;

b) Instala??es;

c) Manuten??o de pr?dios e equipamentos;

d) Armazenamento de mat?ria-prima, material de embalagem e produto terminado;

e) Equipamentos;

f) Produ??o e controle em processo;

g) Controle de qualidade;

h) Documenta??o;

i) Sanitiza??o e higiene;

j) Programas de valida??o e revalida??o;

k) Calibra??o de instrumentos e de sistemas de medidas;

l) Procedimentos de recolhimento de produto do mercado;

m) Gerenciamento de reclama??es;

n) Controle de r?tulos;

o) Descarte de res?duos;

p) Resultados das auto-inspe??es anteriores e quaisquer a??es corretivas adotadas.

9.1 Equipe de auto-inspe??o

9.1.1 A ger?ncia da Garantia da Qualidade deve nomear uma equipe para conduzir a auto-inspe??o, formada por profissionais qualificados e peritos em suas pr?prias ?reas de atua??o e familiarizados com as BPF. Os membros da equipe podem ser profissionais da pr?pria empresa ou especialistas externos.

9.2 Freq??ncia de auto-inspe??o

9.2.1 A freq??ncia das auto-inspe??es deve ser, no m?nimo, anual.

9.3 Relat?rio de auto-inspe??o

9.3.1 Deve ser feito um relat?rio ap?s o t?rmino da auto-inspe??o, que deve conter:

a) Os resultados da auto-inspe??o;

b) Avalia??es e conclus?es;

c) As a??es corretivas recomendadas.

9.4 A??es de acompanhamento

9.4.1 A Ger?ncia da Empresa e da Garantia da Qualidade devem avaliar o relat?rio da auto-inspe??o, quanto as a??es corretivas recomendadas, se necess?rias.

9.4.2 A verifica??o do cumprimento das a??es corretivas, recomendadas no relat?rio de Auto-Inspe??o, deve constar de um relat?rio especifico.

9.5 Auditoria da qualidade

9.5.1 A complementa??o da auto-inspe??o com auditorias da qualidade pode ser necess?ria. A auditoria da qualidade consiste no exame e na avalia??o de todo ou parte de determinado sistema de qualidade, com o objetivo espec?fico de aperfei?o?-lo. Em geral, ? realizada por especialistas externos, independentes, ou por equipe designada pela ger?ncia para tal finalidade. Al?m disso, as auditorias podem ser estendidas aos fornecedores e aos contratados.

9.6 Auditoria de fornecedores

9.6.1 A Garantia da Qualidade deve responsabilizar-se, juntamente com os departamentos envolvidos na fabrica??o, pela qualifica??o dos fornecedores de mat?rias-primas e de materiais de embalagem, para que atendam ?s especifica??es estabelecidas.

9.6.2 Antes que os fornecedores sejam aprovados e inclu?dos nas lista de fornecedores da empresa, os mesmos devem ser avaliados, quando for o caso, por meio de auditorias, com vistas a verifica??o do cumprimento das BPF.

10. Pessoal

10.1. Generalidades

10.1.1 O estabelecimento e a manuten??o de um sistema de Garantia da Qualidade e a fabrica??o de medicamentos, dependem das pessoas que os realizam. Por essa raz?o, deve haver pessoal qualificado em quantidade suficiente para desempenhar todas as atividades, pelas quais o fabricante ? respons?vel. Todas as responsabilidades individuais devem estar estabelecidas em procedimentos escritos e ser claramente compreendidas por todos os envolvidos.

10.1.2 O fabricante deve ter um n?mero suficiente de pessoas qualificadas. As responsabilidades atribu?das a cada funcion?rio n?o devem ser t?o extensas de modo a colocar a qualidade do produto em risco.

10.1.3 A empresa deve ter um organograma. Todos os funcion?rios em situa??es de responsabilidade devem ter suas atribui??es espec?ficas escritas e autoridade suficiente para desempenh?-las. Suas atribui??es podem ser delegadas a substitutos designados, que tenham o n?vel de qualifica??o satisfat?rio. N?o pode haver falta ou sobreposi??o nas responsabilidades do pessoal no que se refere ? aplica??o das BPF.

10.1.4 Todo o pessoal deve conhecer os princ?pios das BPF e receber treinamento inicial e cont?nuo, incluindo instru??es de higiene de acordo com a necessidade. Todo o pessoal deve ser motivado a apoiar a empresa na manuten??o dos padr?es de qualidade.

10.1.5 Devem ser tomadas provid?ncias no sentido de evitar a entrada de pessoas n?o autorizadas nas ?reas de produ??o, armazenamento e Controle de qualidade. As pessoas que n?o trabalham nestas ?reas n?o devem utiliz?-las como passagem.

10.2 Pessoal Principal

10.2.1 Todo profissional na atividade de fabrica??o de medicamentos que ocupa postos principais na empresa e tem poder de decis?o. O pessoal principal inclui o respons?vel pela produ??o, o respons?vel pela Garantia da Qualidade, o respons?vel pelo controle de qualidade, o respons?vel pela vendas e distribui??o e o respons?vel t?cnico. Os respons?veis pela produ??o e Controle de qualidade devem ser independentes um do outro.

10.2.2 Os postos principais devem ser ocupados por pessoas que trabalhem em tempo integral na empresa. Em empresas de grande porte, pode haver necessidade de delegar algumas fun??es, entretanto, a responsabilidade n?o pode ser delegada.

10.2.3 Os respons?veis pelos departamentos de produ??o, de controle e de Garantia da Qualidade dos medicamentos, devem possuir as qualifica??es de escolaridade previstas pela legisla??o vigente e experi?ncia pr?tica.

10.2.4 Os respons?veis pela produ??o, Controle e Garantia da Qualidade devem exercer em conjunto, determinadas atividades relativas ? qualidade, tais como:

a) Autoriza??o dos procedimentos e documentos, inclusive suas atualiza??es;

b) Monitoramento e o controle do ambiente de fabrica??o;

c) Higiene;

d) Valida??o de processo e a calibra??o de instrumentos anal?ticos;

e) Treinamento, incluindo a aplica??o dos princ?pios de garantia da qualidade;

f) Aprova??o e o monitoramento de fornecedores de materiais;

g) Aprova??o e o monitoramento dos fabricantes contratados;

h) Especifica??es e o monitoramento das condi??es de armazenamento de materiais e produtos;

i) Arquivo de documentos/registros;

j) Monitoramento do cumprimento das BPF;

k) Inspe??o, investiga??o e amostragem, de modo a monitorar fatores que possam afetar a qualidade do produto.

10.2.5 O respons?vel pela produ??o det?m geralmente as seguintes responsabilidades:

a) Assegurar que os produtos sejam produzidos e armazenados de acordo com os procedimentos apropriados, com a qualidade exigida;

b) Aprovar as instru??es relativas ?s opera??es de produ??o, inclusive os controles em processo, e assegurar a estrita implementa??o das mesmas;

c) Assegurar que os registros de produ??o sejam avaliados e assinados por pessoal designado, antes que sejam colocados ? disposi??o do controle de qualidade;

d) Verificar a manuten??o das instala??es e dos equipamentos;

e) Assegurar que as valida??es dos processos, as calibra??es e controle dos equipamentos sejam executados e registrados e que os relat?rios estejam dispon?veis;

f) Assegurar que seja realizado treinamento inicial e cont?nuo do pessoal da ?rea de produ??o e que o mesmo seja adequado ?s necessidades.

10.2.6 O respons?vel pelo Controle de qualidade possui as seguintes responsabilidades:

a) Aprovar ou rejeitar as mat?rias-primas, os materiais de embalagem e os produtos intermedi?rios, a granel e terminados;

b) Avaliar os registros dos lotes;

c) Assegurar que sejam realizados todos os ensaios necess?rios;

d) Aprovar as instru??es para amostragem, as especifica??es, os m?todos de ensaio e os procedimentos de controle de qualidade;

e) Aprovar e monitorar as an?lises realizadas, previstas em contrato;

f) Verificar a manuten??o das instala??es e dos equipamentos;

g) Assegurar que sejam feitas as valida??es necess?rias, inclusive a valida??o dos procedimentos anal?ticos e calibra??o dos equipamentos de controle;

h) Assegurar que sejam realizados treinamentos iniciais e cont?nuos do pessoal da ?rea de Controle de qualidade, de acordo com as necessidades do setor.

10.3 Treinamento

10.3.1 O fabricante deve mediante um programa escrito e definido, treinar as pessoas envolvidas nas ?reas de produ??o, nos laborat?rios de controle de qualidade, bem como todo pessoal cujas atividades possam interferir na qualidade do produto.

10.3.2 Al?m de treinamento b?sico sobre a teoria e a pr?tica das BPF, o pessoal recentemente contratado deve participar do programa de integra??o e receber treinamento apropriado quanto ?s suas atribui??es e ser treinado e avaliado continuamente. Os programas de treinamento devem ser colocados a disposi??o de todo pessoal, bem como aprovados pelos respons?veis da produ??o, do controle de qualidade e da Garantia da Qualidade, sendo mantidos registros.

10.3.3 O pessoal que trabalha em ?reas limpas, em ?reas onde h? risco de contamina??o, onde s?o manipulados materiais altamente ativos, t?xicos, infecciosos ou sensibilizantes, devem receber treinamento espec?fico.

10.3.4 O conceito de Garantia da Qualidade e todas as medidas capazes de melhorar sua compreens?o e sua implementa??o devem ser amplamente discutidos durante o treinamento.

10.4 Sa?de, Higiene, Vestu?rio e Conduta

10.4.1 Todo o pessoal deve ser submetido a exames de sa?de para admiss?o e posteriormente a exames peri?dicos, necess?rios ?s atividades desempenhadas, de acordo com procedimentos estabelecidos.

10.4.2 Todo o pessoal deve ser treinado nas pr?ticas de higiene pessoal. Todas as pessoas envolvidas nos processos de fabrica??o devem cumprir com as normas de higiene; particularmente, devem ser instru?das a lavarem suas m?os antes de entrarem nas ?reas de produ??o. Para que isto seja obedecido, devem ser afixados sinais instrutivos que devem ser observados.

10.4.3 As pessoas com suspeita ou confirma??o de enfermidade ou les?o exposta que possa afetar de forma adversa a qualidade dos produtos, n?o podem manusear mat?rias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedi?rios e a granel ou produtos terminados at? que sua condi??o de sa?de n?o represente risco ao produto.

10.4.4 Todos os funcion?rios devem ser instru?dos e incentivados a relatar a seu supervisor imediato quaisquer condi??o, relativas ? produ??o, ao equipamento ou ao pessoal, que considerem que possam interferir adversamente nos produtos.

10.4.5 Deve ser evitado o contato direto entre as m?os do operador e as mat?rias-primas, os materiais de embalagem prim?rios, os produtos intermedi?rios e a granel.

10.4.6 Para que seja assegurada a prote??o do produto contra contamina??o, os funcion?rios devem vestir roupas limpas e apropriadas a cada ?rea de produ??o. Os uniformes, se forem reutiliz?veis, devem ser guardados em ambientes fechados, at? que sejam lavados e quando for o caso, desinfetados ou esterilizados.

10.4.7 Os uniformes devem ser fornecidos pelo fabricante conforme procedimentos escritos. A lavagem dos uniformes ? de responsabilidade da empresa.

10.4.8 Para que seja assegurada a prote??o dos funcion?rios, o fabricante deve disponibilizar Equipamento de Prote??o Coletiva (EPC) e Equipamento de Prote??o Individual (EPI) de acordo com as atividades desenvolvidas.

10.4.9 ? proibido fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas, alimentos, bebidas, fumo e medicamentos pessoais nas ?reas de produ??o, do laborat?rio de controle de qualidade e de armazenamento ou em quaisquer outras ?reas em que tais a??es possam influir adversamente na qualidade do produto.

10.4.10 Os procedimentos de higiene pessoal, inclusive o uso de roupas apropriadas, devem ser utilizados por todas as pessoas que entrarem nas ?reas de produ??o.

10.4.11 Visitantes e pessoas n?o treinadas, devem ser proibidas de entrarem nas ?reas de produ??o. Se isso for inevit?vel, essas pessoas devem ser antecipadamente orientadas sobre a higiene pessoal e o uso de vestimentas apropriadas e devem ser acompanhadas por profissional designado.

11. Instala??es

11.1 Generalidades

11.1.1 As instala??es devem ser localizadas, projetadas, constru?das, adaptadas e mantidas de forma que sejam adequadas ?s opera??es a serem executadas. Seu projeto deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza e manuten??o, de modo a evitar a contamina??o cruzada, o ac?mulo de poeira e sujeira ou qualquer efeito adverso que possa afetar a qualidade dos produtos.

11.1.2 As instala??es devem possuir ambientes que quando considerados em conjunto com as medidas destinadas a proteger as opera??es de fabrica??o, apresentem risco m?nimo de contamina??o dos materiais ou produtos neles manipulados.

11.1.3 As instala??es utilizadas na fabrica??o de medicamentos devem ser projetadas e constru?das de forma a possibilitar a limpeza adequada.

11.1.4 As instala??es devem ser mantidas em bom estado de conserva??o, higiene e limpeza. Deve ser assegurado que as opera??es de manuten??o e reparo n?o representem qualquer risco ? qualidade dos produtos.

11.1.5 O fornecimento de energia el?trica, ilumina??o, ar acondicionado (temperatura e umidade) e ventila??o, devem ser apropriados, de modo a n?o afetar direta ou indiretamente, os medicamentos durante os processos de fabrica??o e armazenamento ou o funcionamento adequado dos equipamentos.

11.1.6 As instala??es devem ser projetadas e equipadas de forma a permitirem a m?xima prote??o contra a entrada de insetos e outros animais.

11.2. ?reas auxiliares

11.2.1 As salas de descanso e refeit?rio devem ser separadas das demais ?reas.

11.2.2 Os vesti?rios, lavat?rios e os sanit?rios devem ser de f?cil acesso e apropriados para o n?mero de usu?rios. Os sanit?rios n?o devem ter comunica??o direta com as ?reas de produ??o e armazenamento.

11.2.3 As ?reas de manuten??o devem estar situadas em locais separados das ?reas de produ??o. Se as ferramentas e pe?as de reposi??o, s?o mantidas nas ?reas de produ??o, as mesmas devem estar em salas ou arm?rios reservados para este fim.

11.2.4 O biot?rio deve ser isolado das demais ?reas, possuir entrada separada e sistema de ventila??o exclusivo.

11.3. ?reas de armazenamento

11.3.1 As ?reas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoque ordenado de v?rias categorias de materiais e produtos: mat?rias-primas; materiais de embalagem; produtos intermedi?rios; a granel e produtos terminados, em sua condi??o de quarentena, aprovado, reprovado, devolvido ou recolhido.

11.3.2 As ?reas de armazenamento devem ser projetadas de forma que assegurem condi??es ideais de estocagem. Devem ser limpas, secas e mantidas em temperaturas compat?veis com os materiais armazenados. Quando forem exigidas condi??es especiais de armazenamento, temperatura e umidade, tais condi??es devem ser providenciadas, verificadas, monitoradas e registradas.

11.3.3 Nas ?reas de recep??o e expedi??o os materiais devem ser protegidos das varia??es clim?ticas. As ?reas de recebimento devem ser projetadas e equipadas de forma a permitir que os recipientes de materiais recebidos sejam limpos antes de serem estocados.

11.3.4 Os produtos em quarentena devem estar em ?rea restrita e separada na ?rea de armazenamento. Essa ?rea deve ser claramente demarcada e o acesso ?s mesmas somente pode ser efetuado por pessoas autorizadas. Qualquer outro sistema que substitua a quarentena f?sica deve oferecer a mesma seguran?a, garantindo sua libera??o para comercializa??o.

11.3.5 Deve haver uma ?rea separada para a coleta de amostras das mat?rias-primas. Se a amostragem for feita na ?rea de armazenamento, a mesma deve ser realizada em ambiente espec?fico para essa finalidade, de forma que n?o haja possibilidade de contamina??o microbiol?gica e/ou contamina??o cruzada.

11.3.6. O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser efetuado em ?rea separada e identificada.

11.3.7 Os materiais altamente ativos, subst?ncias que apresentam riscos de depend?ncia, inc?ndio ou explos?o e outras subst?ncias perigosas devem ser estocados em ?reas seguras e protegidas, devidamente segregados e identificados, de acordo com legisla??o especifica vigente.

11.3.8 O armazenamento de materiais impressos deve ser efetuado de forma segura, com acesso restrito, evitando misturas e desvios, devendo ser manuseado por pessoal designado, seguindo procedimentos definidos e escritos.

11.4. ?rea de pesagem

11.4.1 As ?reas destinadas ? pesagem das mat?rias-primas podem estar localizadas no almoxarifado ou na ?rea de produ??o, devendo as mesmas serem projetadas e separadas para esse fim, possuindo sistema de exaust?o independente e adequado, que evite a ocorr?ncia de contamina??o cruzada.

11.5. ?rea de produ??o

11.5.1 Para minimizar a probabilidade de ocorr?ncia de contamina??o cruzada, devem existir instala??es exclusivas e separadas para a produ??o de determinados medicamentos como prepara??es biol?gicas (microrganismos vivos), horm?nios e subst?ncias citot?xicas.

? recomend?vel a exist?ncia de edif?cios separados para subst?ncias altamente sensibilizantes (penicilina, cefalosporina e seus respectivos derivados).

11.5.2 A produ??o de determinados medicamentos, como alguns antibi?ticos e produtos altamente ativos, n?o deve ser realizada nas mesmas instala??es. Em casos excepcionais, como sinistros (inc?ndio, inunda??o, etc) ou situa??es de emerg?ncia (guerra, etc.), o princ?pio do trabalho em campanha nas mesmas instala??es pode ser conduzido, desde que sejam tomadas todas as precau??es espec?ficas e conduzidas as valida??es necess?rias.

11.5.3 As instala??es f?sicas devem estar dispostas, segundo o fluxo operacional continuo, de forma a permitir que a produ??o corresponda ? seq??ncia das opera??es de produ??o e aos n?veis exigidos de limpeza.

11.5.4 As ?reas de produ??o e de armazenamento devem permitir o posicionamento l?gico e ordenado dos equipamentos e dos materiais, de forma a minimizar o risco de mistura entre diferentes medicamentos ou seus componentes e a evitar a ocorr?ncia de contamina??o cruzada e diminuir o risco de omiss?o ou aplica??o err?nea de qualquer etapa de fabrica??o ou controle.

11.5.5 Nas ?reas onde as mat?rias-primas, os materiais de embalagem prim?rios, os produtos intermedi?rios ou a granel estiverem expostos ao ambiente, as superf?cies interiores (paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material liso, imperme?vel lav?vel e resistente, livres de juntas e rachaduras, de f?cil limpeza, permitindo a desinfec??o e n?o devendo liberar part?culas.

11.5.6 As tubula??es, lumin?rias, pontos de ventila??o e outras instala??es devem ser projetadas e instaladas de modo a facilitar a limpeza. Sempre que poss?vel o acesso para manuten??o deve estar localizado externamente as ?reas de produ??o.

11.5.7 Os ralos devem ser de tamanho adequado, sifonados, para evitar os refluxos de l?quidos ou g?s e mantidos fechados. Sempre que poss?vel, deve ser evitada a instala??o de canaletes abertos.

Se necess?rios, devem ser rasos para facilitar a limpeza e a desinfec??o.

11.5.8 As ?reas de produ??o devem possuir sistema de ventila??o efetivo, com unidades de controle de ar incluindo o controle de temperatura e, quando necess?rio, de umidade e filtra??o apropriados aos produtos nela manipulados, ?s opera??es realizadas e ?s condi??es do ambiente. Essas ?reas devem ser regularmente monitoradas durante o per?odo de produ??o e em repouso, a fim de assegurar o cumprimento das especifica??es da ?rea.

11.5.9 As instala??es f?sicas para a embalagem dos medicamentos devem ser projetadas de forma a evitar a ocorr?ncia de misturas ou contamina??es cruzadas.

11.5.10 As ?reas de produ??o devem ser iluminadas, de acordo com a necessidade de cada opera??o, especialmente nos locais onde for realizado o controle visual na linha de produ??o.

11.6 ?rea de Controle de qualidade

11.6.1 Os laborat?rios de controle de qualidade devem ser separados das ?reas de produ??o. As ?reas onde forem realizados os ensaios microbiol?gicos, biol?gicos ou com radiois?topos devem ser independentes e separadas e contar com instala??es independentes, especialmente o sistema de ar.

11.6.2 Os laborat?rios de controle devem ser projetados de forma a facilitar as opera??es neles realizadas. Devem dispor de espa?o suficiente para evitar a ocorr?ncia de misturas e de contamina??o cruzada. Al?m disso, deve haver espa?o suficiente e adequado para o armazenamento de amostras de refer?ncia, padr?es de refer?ncia e documenta??o dos registros dos lotes.

11.6.3 O laborat?rio deve ser projetado considerando a utiliza??o de materiais de constru??o adequados e deve possuir sistema de ar para prevenir a forma??o de vapores nocivos.

11.6.4 Pode ser necess?ria a utiliza??o de salas separadas para proteger determinados instrumentos de interfer?ncias el?tricas, vibra??es, contato excessivo com umidade e outros fatores externos.

12. Equipamentos

12.1 Os equipamentos devem ser projetados, constru?dos, adaptados, instalados, localizados e mantidos de forma a facilitar as opera??es a serem realizadas. O projeto e a localiza??o dos equipamentos devem minimizar os riscos de erros e permitir limpeza e manuten??o adequadas de maneira a evitar a contamina??o cruzada, ac?mulo de poeira e sujeira e, em geral, evitar todo efeito que possa influir negativamente na qualidade dos produtos.

12.2 As tubula??es fixas destinadas ? condu??o de flu?dos, devem ser devidamente identificadas, conforme legisla??o vigente e quando aplic?vel, a dire??o do fluxo deve ser indicada. Quando se tratar de gases e l?quidos perigosos, devem ser empregados conex?es ou adaptadores que n?o sejam trocados entre si.

12.3 Todos os instrumentos utilizados devem ser devidamente identificados.

12.4 As balan?as e instrumentos de medida das ?reas de produ??o e de controle de qualidade, devem ter a capacidade e a precis?o requerida e devem ser periodicamente calibrados.

12.5 Os instrumentos e os equipamentos do laborat?rio de controle devem ser adequados aos procedimentos de an?lises previstos e em n?mero suficiente ao volume das opera??es.

12.6 Os equipamentos utilizados na produ??o n?o devem apresentar quaisquer riscos para os produtos. As partes destes equipamentos em contato direto com o produto n?o devem ser reativas, aditivas ou absortivas de forma a influir na qualidade do produto.

12.7 Os processos de limpeza e lavagem dos equipamentos n?o devem constituir fonte de contamina??o

12.8 Todo equipamento em desuso ou com defeito deve ser retirado das ?reas de produ??o e do controle de qualidade, se poss?vel, caso contr?rio, deve estar devidamente identificado.

Materiais

13.1 Generalidades

Nota: Reda??o conforme publica??o oficial.

13.1.1 Todos os materiais e produtos devem ser postos em quarentena imediatamente ap?s o recebimento ou produ??o, at? que sejam liberados pelo controle de qualidade, para uso ou distribui??o.

13.1.2 Todos os materiais e produtos devem ser armazenados sob condi??es apropriadas de acordo com os procedimentos estabelecidos pelo fabricante. A separa??o dos lotes e a rotatividade do estoque devem obedecer ? regra: primeiro que expira, primeiro que sai (PEPS).

13.2 Mat?rias-primas

13.2.1 A aquisi??o das mat?rias-primas deve ser realizada por funcion?rios qualificados e treinados.

13.2.2 As mat?rias-primas devem ser adquiridas somente dos fornecedores qualificados e inclu?dos na lista de fornecedores da empresa, preferencialmente, diretamente do produtor. As especifica??es estabelecidas pelo fabricante relativas ?s mat?rias-primas devem ser discutidas com os fornecedores. Todos os aspectos da produ??o e do controle das mat?rias-primas, o processo de aquisi??o, o manuseio, a rotulagem e as exig?ncias referentes ? embalagem, assim como os procedimentos de reclama??o e reprova??o, devem ser discutidos entre o fabricante e os fornecedores.

13.2.3. Para cada entrega de recipientes com mat?ria-prima, devem ser verificadas a integridade das embalagens recebidas e do lacre e a correspond?ncia entre o pedido, a nota de entrega do fornecedor e os r?tulos do produto, que devem estar no corpo do recipiente.

13.2.4 Todas as mat?rias primas recebidas devem ser verificadas de forma que seja assegurado que a entrega esteja em conformidade com o pedido. As embalagens devem ser limpas externamente e, quando necess?rio, rotuladas com os dados correspondentes.

13.2.5 As avarias nos recipientes ou quaisquer outros problemas que possam afetar a qualidade da mat?ria-prima devem ser registrados e relatados ao departamento de controle de qualidade devendo ser investigados.

13.2.6 Se uma ?nica remessa de mat?ria-prima contiver lotes distintos, cada lote deve ser considerado separadamente para amostragem e ensaios de libera??o.

13.2.7 As mat?rias-primas colocadas na ?rea de armazenamento devem estar adequadamente identificadas. Os r?tulos devem conter, pelo menos, as seguintes informa??es:

a) Nome da mat?ria-prima e o respectivo c?digo interno de refer?ncia, caso a empresa tenha estabelecido o sistema;

b) N?mero do lote atribu?do pelo produtor/fornecedor e o n?mero dado pela empresa quando do recebimento;

c) Situa??o da mat?ria-prima no armazenamento (em quarentena, em an?lise, aprovado, reprovado, devolvido);

d) Data de fabrica??o, o prazo de validade e quando aplic?vel, a data de rean?lise;

e) Produtor, origem e proced?ncia da mat?ria-prima.

13.2.8 ? permitida a identifica??o por sistema eletr?nico validado. Neste caso, n?o ? necess?rio constar do r?tulo todas as informa??es acima descritas.

13.2.9 Devem ser utilizados procedimentos que garantam a identifica??o do conte?do de cada recipiente de mat?ria-prima. Os recipientes dos quais tenham sido retiradas amostras, devem ser identificados.

13.2.10 Somente as mat?rias-primas liberadas pelo departamento de controle de qualidade e que estejam dentro dos respectivos prazos de validade devem ser utilizadas.

13.2.11 As mat?rias-primas devem ser fracionadas somente por funcion?rios designados, de acordo com procedimentos escritos.

As mat?rias-primas devem ser cuidadosamente pesadas ou medidas, em recipientes limpos e corretamente identificados.

13.2.12 As mat?rias-primas fracionadas, assim como seus respectivos pesos ou volumes, devem ser conferidos por outro funcion?rio e a confer?ncia registrada.

13.2.13 As mat?rias-primas fracionadas para cada lote de produ??o devem ser mantidas juntas e visivelmente identificadas como tal.

13.3 Materiais de embalagem

13.3.1 A aquisi??o, o manuseio e o controle de qualidade dos materiais de embalagem prim?rios, secund?rios e de materiais impressos devem ser realizados da mesma forma que para as mat?rias-primas.

13.3.2 Os materiais impressos devem ser estocados em condi??es seguras, para que a possibilidade de acesso n?o autorizado seja evitada. Os r?tulos e os demais materiais impressos reprovados devem ser guardados e transportados, de forma segura e devidamente identificados, antes de serem destru?dos. Deve haver registro da destrui??o dos materiais impressos.

13.3.3 Cada lote de material impresso e de material de embalagem deve receber um n?mero espec?fico de refer?ncia ou marca de identifica??o.

13.3.4 Os materiais impressos, de embalagens prim?rias ou secund?rias, desatualizados e obsoletos devem ser destru?dos e esse procedimento deve ser registrado.

13.3.5 Todos os materiais de embalagem a serem utilizados devem ser conferidos em rela??o ? quantidade, identidade e conformidade com as instru??es de embalagem, no momento em que forem entregues.

13.4 Produtos intermedi?rios e produtos a granel

13.4.1 Os produtos intermedi?rios e os produtos a granel devem ser mantidos sob condi??es especificas determinadas para cada produto.

13.4.2 Os produtos intermedi?rios e os produtos a granel adquiridos, devem ser manuseados no recebimento como se fossem mat?rias-primas.

13.5 Produtos terminados

13.5.1 A introdu??o da totalidade ou de parte de lotes anteriores produzidos que atendam aos padr?es de qualidade exigidos, a outro lote do mesmo produto, em determinado est?gio da fabrica??o, deve ser previamente autorizada e realizada de acordo com procedimentos definidos, ap?s a avalia??o dos riscos envolvidos, inclusive qualquer poss?vel efeito sobre o prazo de validade. O processo deve ser registrado.

13.5.2 Os produtos terminados devem ser mantidos em quarentena at? que sejam finalmente liberados pelo controle de qualidade.

Em seguida, devem ser armazenados como estoque dispon?vel, de acordo com as condi??es estabelecidas pelo fabricante.

13.6 Materiais e produtos reprovados e devolvidos

13.6.1 Os materiais e os produtos reprovados devem ser identificados como tal e armazenados separadamente, em ?reas restritas.

Podem ser devolvidos aos fornecedores, reprocessados ou destru?dos. A a??o adotada deve ser aprovada por Pessoa Autorizada e devidamente registrada.

13.6.2 O reprocessamento de produtos reprovados somente pode ser permitido se a qualidade do produto terminado n?o for afetada, se as especifica??es forem atendidas e se a opera??o for realizada de acordo com procedimentos autorizados e definidos ap?s a avalia??o dos riscos envolvidos. Deve ser mantido registro do reprocessamento. Qualquer lote reprocessado deve receber identifica??o que permita sua rastreabilidade.

13.6.3 O Controle de Qualidade deve realizar ensaios adicionais para qualquer produto terminado que tenha sido reprocessado, ou ao qual tenha sido incorporado determinado produto recuperado.

13.7 Produtos recolhidos

13.7.1 Os produtos recolhidos do mercado devem ser identificados e armazenados separadamente em ?rea segura, at? que seja definido seu destino. A decis?o final deve ser tomada mais r?pido poss?vel.

13.8 Produtos devolvidos

13.8.1 Os produtos devolvidos pelo mercado devem ser identificados e armazenados separadamente em ?rea segura at? que seja definido seu destino. Somente podem ser considerados para revenda, reembalados ou incorporados em outro granel de um lote subseq?ente, ap?s terem sido criticamente avaliados pelo Controle de qualidade, de acordo com procedimentos escritos. A natureza do produto, assim como quaisquer condi??es especiais de armazenamento exigidas, suas condi??es, seu hist?rico e, o tempo decorrido desde sua expedi??o at? a devolu??o, deve ser levado em considera??o na referida avalia??o.

13.8.2 Quando surgir qualquer d?vida quanto ? qualidade do produto, este n?o deve ser considerado adequado para ser incorporado ou reutilizado, entretanto, se poss?vel, pode ser efetuado um reprocessamento qu?mico para recupera??o da subst?ncia ativa. Toda a??o deve ser devidamente registrada.

13.9 Reagentes e meios de cultura

13.9.1 Todos os reagentes e meios de cultura devem ser registrados ao serem recebidos ou preparados.

13.9.2 Os reagentes preparados devem ser elaborados de acordo com procedimentos escritos e apropriadamente rotulados. O r?tulo deve indicar a concentra??o, a data de preparo, o fator de padroniza??o, o prazo de validade, a data em que se deve fazer nova padroniza??o e as condi??es de armazenamento. O r?tulo deve ser assinado e datado pela pessoa que preparou o reagente.

13.9.3 Devem ser feitos controles positivos, assim como os controles negativos, para que seja verificada a adequa??o dos meios de cultura. O tamanho do in?culo utilizado nos controles positivos deve ser apropriado ? sensibilidade exigida.

13.10 Padr?es de refer?ncia

13.10.1 Os padr?es de refer?ncia podem estar dispon?veis sob a forma de padr?es oficiais de refer?ncia As refer?ncias secund?rias, refer?ncias de trabalho, preparadas pelo produtor devem ser conferidas e liberadas e em seguida guardadas da mesma forma que os padr?es oficiais. Al?m disso, devem ser mantidas sob responsabilidade de pessoa designada para tal, em ?rea segura.

13.10.2 Os padr?es oficiais de refer?ncia somente devem ser utilizados para os fins descritos na monografia.

13.10.3 Os padr?es secund?rios ou de trabalho podem ser conferidos mediante ensaios de verifica??es apropriados, a intervalos regulares, de forma a assegurar a padroniza??o. Todos os padr?es de refer?ncia secund?rios devem ser baseados em padr?es de refer?ncias oficiais.

13.10.4 Todos os padr?es de refer?ncia devem ser guardados e utilizados de maneira que n?o tenham sua qualidade afetada.

13.11 Materiais residuais

13.11.1 Devem ser tomadas provid?ncias quanto ? guarda apropriada e segura dos materiais residuais a serem eliminados. As subst?ncias t?xicas devem ser guardadas em locais de acesso restrito.

Os materiais inflam?veis devem ser guardados em locais separados e projetados para esse fim, conforme exigido pela legisla??o vigente.

13.11.2 O material residual n?o deve ser acumulado. Ele deve ser coletado em recipientes adequados, em local especifico, devendo ser eliminado de forma segura e sanit?ria, a intervalos regulares e freq?entes.

13.12 Materiais diversos

13.12.1 N?o deve ser permitido que os produtos raticidas, inseticidas, agentes fumigantes e materiais sanitizantes contaminem os equipamentos, as mat?rias-primas, os materiais de embalagem, os materiais em processo ou os produtos terminados.

Documenta??o

A documenta??o constitui parte essencial do sistema de Garantia da Qualidade e, deve estar relacionada com todos os aspectos das BPF. Tem como objetivo definir as especifica??es de todos os materiais e os m?todos de fabrica??o e controle, a fim de assegurar que todo pessoal envolvido na fabrica??o saiba decidir o que fazer e quando faz?-lo. Al?m disso, tem a finalidade de garantir que a Pessoa Autorizada tenha todas as informa??es necess?rias para decidir se libera ou n?o determinado lote de medicamento para venda, al?m de possibilitar um rastreamento que permita a investiga??o da hist?ria de qualquer lote sob suspeita de desvio de qualidade. Todos os documentos podem ser reunidos em uma ?nica pasta, ou permanecerem separados, facilmente dispon?veis, constituindo o registro do lote de fabrica??o.

14.1 Aspectos Gerais

Nota: Reda??o conforme publica??o oficial.

14.1.1 Os documentos devem ser redigidos, revistos e distribu?dos somente ? pessoas designadas. Eles devem atender a todas as etapas de fabrica??o, autorizadas pelo registro.

14.1.2 Os documentos originais devem ser aprovados, assinados e datados pela pessoa designada. Nenhum documento deve ser modificado sem autoriza??o pr?via.

14.1.3 O conte?do dos documentos n?o pode ser amb?guo: o t?tulo, a natureza e o seu objetivo devem ser apresentados de forma clara, precisa e correta. Al?m disso, devem ser dispostos de forma ordenada e serem de f?cil verifica??o. Os documentos reproduzidos devem ser leg?veis e ter garantida a sua fidelidade em rela??o ao original.

14.1.4 Os documentos devem ser regularmente revistos e atualizados. Quando determinado documento for revisto, deve haver um sistema que impe?a o uso inadvertido da vers?o substitu?da.

14.1.5 Quando os documentos exigirem a entrada de dados, estes devem ser claros, leg?veis e indel?veis. Deve ser deixado espa?o suficiente para cada entrada de dados.

14.1.6 Toda altera??o efetuada em qualquer documento deve ser assinada e datada, a altera??o deve possibilitar a leitura da informa??o original. Quando for o caso, deve ser registrado o motivo da altera??o.

14.1.7 Deve ser mantido registro de todas as a??es efetuadas ou terminadas, de tal forma que todas as atividades significativas referentes a fabrica??o de medicamentos, possam ser rastreadas Todos os registros, incluindo os referentes aos Procedimentos Operacionais Padr?o (POP) devem ser retidos por, pelo menos, um ano ap?s o vencimento do prazo de validade do produto terminado.

14.1.8 Os dados podem ser registrados atrav?s de sistema de processamento eletr?nico ou por meios fotogr?ficos ou outros meios confi?veis As f?rmulas mestras/f?rmulas padr?es e os Procedimentos Operacionais Padr?o - POPs, relativos ao sistema em uso, devem estar dispon?veis, assim como a exatid?o dos dados registrados conferidos Se o registro dos dados for feito atrav?s de processamento eletr?nico, somente pessoas designadas podem modificar os dados contidos nos computadores. Deve haver registro das altera??es realizadas. O acesso aos computadores deve ser restrito por senhas ou outros meios. A entrada de dados considerados cr?ticos deve ser conferida por outra pessoa designada. Os registros eletr?nicos dos dados dos lotes, devem ser protegidos por transfer?ncia de c?pias em fita magn?tica, microfilme, impress?o em papel ou outros meios. ? particularmente importante que, durante o per?odo de reten??o, os dados estejam prontamente dispon?veis.

14.2 R?tulos

14.2.1 A identifica??o afixada nos recipientes, nos equipamentos, nas instala??es e nos produtos deve ser clara, sem ambig?idade e em formato aprovado pela empresa, contendo os dados necess?rios, podendo ser utilizados al?m do texto, cores diferenciadas, indicando sua condi??o (exemplo: em quarentena, aprovado, reprovado, limpo).

14.2.2 Todos os produtos terminados devem ser identificados por r?tulo, conforme exigido pela legisla??o sanit?ria vigente.

14.2.3 Os r?tulos dos padr?es de refer?ncia e documentos que os acompanhem, devem indicar a concentra??o, a data de fabrica??o e prazo de validade, a data em que o lacre foi aberto e as condi??es de armazenamento, quando necess?rio.

14.3 Especifica??es e procedimentos de ensaio de controle de qualidade

14.3.1 Os procedimentos dos ensaios de controle de qualidade descritos no documento devem ser validados considerando as instala??es e os equipamentos dispon?veis, antes de serem adotados rotineiramente.

14.3.2 Todas as especifica??es devem estar devidamente autorizadas e datadas, em rela??o aos ensaios de identifica??o, do teor, da pureza e da qualidade, das mat?rias-primas, dos materiais de embalagem e dos produtos terminados. Al?m disso, devem ser realizados ensaios nos produtos intermedi?rios e no produto a granel. Devem existir especifica??es relacionadas ? ?gua, aos solventes e aos reagentes (?cidos e bases) utilizados na produ??o.

14.3.3 Os procedimentos dos ensaios devem ser aprovados e mantidos pelo Controle de Qualidade e estarem dispon?veis nas unidades respons?veis pela execu??o dos ensaios.

14.3.4 Devem ser realizadas revis?es peri?dicas das especifica??es para que sejam atualizadas conforme ?s novas edi??es da farmacop?ia nacional, ou outros comp?ndios oficiais.

14.3.5 As farmacop?ias, os padr?es de refer?ncia, as refer?ncias de espectrometria e outros materiais de refer?ncia necess?rios devem estar ? disposi??o no laborat?rio de controle de qualidade.

14.4 Especifica??es para mat?rias-primas e materiais de embalagem

14.4.1 As especifica??es das mat?rias-primas, dos materiais de embalagem prim?ria e dos materiais impressos, devem possuir uma descri??o, incluindo, no m?nimo:

a) Nome e o c?digo interno de refer?ncia;

b) Refer?ncia se existir, da monografia farmacop?ica; e

c) Requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceita??o.

14.4.2 Dependendo da pr?tica adotada pela empresa, podem ser adicionados outros dados ?s especifica??es, tais como:

a) Identifica??o do fornecedor e o produtor original dos materiais;

b) Modelo do material impresso;

c) Orienta??es sobre a amostragem, os ensaios de qualidade e a refer?ncia utilizada nos procedimentos de controle;

d) Condi??es de armazenamento e as precau??es;

e) Per?odo m?ximo de armazenamento antes que seja realizado novo exame.

14.4.3 Os materiais de embalagem devem atender ?s especifica??es, dando ?nfase ? compatibilidade dos mesmos com o produto farmac?utico que cont?m. O material deve ser examinado com rela??o a defeitos f?sicos vis?veis e cr?ticos, bem como quanto ?s especifica??es requeridas.

14.4.4 Os documentos com a descri??o dos procedimentos de ensaio de controle devem indicar a freq??ncia com que devem ser feitos novos ensaios de cada mat?ria-prima.

14.5 Especifica??es para produtos intermedi?rios e produtos a granel

14.5.1 As especifica??es dos produtos intermedi?rios e a granel devem estar dispon?veis sempre que estes materiais forem adquiridos ou expedidos, ou se os dados sobre os produtos intermedi?rios tiverem de ser utilizados na avalia??o do produto final. As especifica??es devem ser compat?veis com as especifica??es relativas ?s mat?rias-primas ou aos produtos terminados.

14.6 Especifica??es para os produtos terminados

14.6.1 As especifica??es devem incluir:

a) Nome gen?rico do produto e marca ou denomina??o comercial, quando for o caso;

b) Nome(s) do(s) princ?pio(s) ativo(s) com suas respectivas DCB ou DCI;

c) F?rmula ou referencia ? mesma;

d) Forma farmac?utica e detalhes de embalagem;

e) Refer?ncias utilizadas na amostragem e nos ensaios de controle;

f) Requisitos qualitativos e quantitativos, com os respectivos limites de aceita??o;

g) Condi??es e precau??es a serem tomadas no armazenamento, quando for o caso;

h) Prazo de validade.

14.7 F?rmula mestra/F?rmula padr?o

14.7.1 Deve existir uma f?rmula mestra/padr?o autorizada para cada produto e tamanho de lote a ser fabricado.

14.7.2 A f?rmula mestra/padr?o deve incluir:

a) O nome do produto com o c?digo de refer?ncia relativo ? sua especifica??o;

b) Descri??o da forma farmac?utica, concentra??o do produto e tamanho do lote;

c) Lista de todas as mat?rias-primas a serem utilizadas (com suas respectivas DCB ou DCI); com a quantidade utilizada de cada uma, usando o nome gen?rico e refer?ncia que s?o exclusivos para cada material. Deve ser feita men??o a qualquer subst?ncia que possa desaparecer no decorrer do processo;

d) Declara??o do rendimento final esperado, com os limites aceit?veis, e dos rendimentos intermedi?rios, quando for o caso;

e) Indica??o do local de processamento e dos equipamentos a serem utilizados;

f) Os m?todos (ou refer?ncia aos mesmos) a serem utilizados no preparo dos principais equipamentos, como limpeza (especialmente ap?s mudan?a de produto), montagem, calibra??o e esteriliza??o;

g) Instru??es detalhadas das etapas a serem seguidas na produ??o (verifica??o dos materiais, pr?- tratamentos, a seq??ncia da adi??o de materiais, tempos de mistura, temperaturas);

h) Instru??es relativas a quaisquer controles em processo com seus limites de aceita??o;

i) Exig?ncias relativas ao acondicionamento dos produtos, inclusive sobre o recipiente, a rotulagem e quaisquer condi??es especiais de armazenamento;

j) Quaisquer precau??es especiais a serem observadas.

14.8 Instru??es de embalagem

14.8.1 Deve haver instru??es autorizadas quanto ao processo de embalagem, relativas a cada produto e ao tamanho e tipo de embalagem. Estas instru??es devem incluir os seguintes dados:

a) Nome do produto;

b) Descri??o de sua forma farmac?utica, sua concentra??o e via de aplica??o, quando for o caso;

c) Dimens?es da embalagem, expressam em termos num?ricos, o peso ou volume do produto contido no recipiente final;

d) Listagem completa de todo material de embalagem necess?rio para um tamanho de lote padr?o, incluindo as quantidades, os tamanhos e os tipos, com o c?digo ou n?mero de refer?ncia relativo ?s especifica??es de cada material;

e) Amostragem ou reprodu??o dos materiais utilizados no processo de embalagem, indicando o local onde tenham sido impressos ou gravados, o n?mero do lote e sua data de vencimento;

f) Precau??es especiais devem ser observadas, como o exame cuidadoso dos equipamentos e da ?rea onde se realizar? a embalagem, a fim de garantir a aus?ncia de materiais impressos de produtos anteriores nas linhas de embalagem;

g) Descri??o das opera??es de embalagem, e dos equipamentos a serem utilizados:

h) Detalhes dos controles em processo, juntamente com as instru??es para a amostragem e os limites de aceita??o.

14.9 Registros dos lotes de produ??o

14.9.1 Deve ser mantido registro da produ??o de cada lote.

Esses registros devem se basear na f?rmula mestra/padr?o aprovada e em uso, evitando erros de transcri??o.

14.9.2 Antes de iniciar um processo de produ??o, deve ser verificado se os equipamentos e o local de trabalho est?o livres de produtos anteriormente produzidos, assim como os documentos e materiais necess?rios para o processo planejado. Al?m disso, deve ser verificado se os equipamentos est?o limpos e adequados para uso. As verifica??es desses itens devem ser registradas.

14.9.3 Durante o processo de produ??o, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas, contemplando o tempo inicial e o final de execu??o de cada opera??o e, devidamente assinadas e datadas pelas pessoas respons?veis pela realiza??o de cada etapa, ratificada pelo supervisor da ?rea. Os registros dos lotes de produ??o devem conter pelo menos as seguintes informa??es:

a) Nome do produto;

b) N?mero do lote que estiver sendo fabricado;

c) Datas e hor?rios do in?cio e de t?rmino das principais etapas intermedi?rias de produ??o;

d) Nome da pessoa respons?vel por cada etapa da produ??o;

e) identifica??o do(s) operador(es) das diferentes etapas de produ??o e, quando apropriado, da(s) pessoa(s) que verifica(m) cada uma dessas opera??es;

f) N?mero dos lotes e/ou o n?mero de controle anal?tico e a quantidade de cada mat?ria prima utilizada, incluindo o n?mero de lote e a quantidade de qualquer material devolvido ou reprocessado que tenha sido adicionado;

g) Qualquer opera??o ou evento relevante observado na produ??o e, os principais equipamentos utilizados;

h) Controles em processo realizados, a identifica??o da(s) pessoa(s) que os tenha(m) executado e os resultados obtidos;

i) Quantidades obtidas de produto nas diferentes etapas da produ??o (rendimento), juntamente com os coment?rios ou explica??es sobre qualquer desvio significativo do rendimento esperado;

j) Observa??es sobre problemas especiais, incluindo detalhes como a autoriza??o assinada para cada altera??o da f?rmula de fabrica??o ou instru??es de produ??o.

14.10 Registros de embalagem dos lotes

14.10.1 Devem ser mantidos registros da embalagem de cada lote ou parte de lote, de acordo com as instru??es de embalagem. Os registros devem ser preparados de forma a evitar erros de transcri??o.

14.10.2 Antes que qualquer processo seja iniciado, deve ser verificado se os equipamentos e o local de trabalho est?o isentos de produtos e de documentos utilizados anteriormente, se os equipamentos est?o limpos e s?o adequados para uso. A verifica??o destes aspectos deve ser registrada.

14.10.3 Durante o processo de embalagem, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas, datadas e assinadas pelos respons?veis e pelo supervisor da ?rea, contemplando o tempo inicial e o final de execu??o de cada opera??o. Os registros dos lotes de fabrica??o devem conter:

a) Nome do produto, o n?mero do lote do produto a granel e a quantidade a ser embalada, bem como o n?mero de lote do produto terminado, a quantidade planejada de produto final, a quantidade real obtida e a reconcilia??o;

b) Data(s) e o hor?rio(s) das opera??es de embalagem;

c) Nome da pessoa respons?vel pela opera??o de embalagem;

d) Identifica??o dos operadores nas principais etapas;

e) Verifica??es feitas quanto ? identifica??o e ? conformidade com as instru??es para embalagem, incluindo os resultados dos controles em processo;

f) Detalhes das opera??es de embalagem, incluindo refer?ncias aos equipamentos, ?s linhas de embalagens utilizadas e, quando necess?rio, as instru??es e registros relativos ao armazenamento dos produtos n?o embalados;

g) Amostras dos materiais de embalagem impressos utilizados, contendo o n?mero de lote, a data de fabrica??o, quando aplic?vel, o prazo de validade e qualquer impress?o adicional;

h) Observa??es sobre quaisquer problemas especiais, incluindo detalhes acerca de qualquer desvio das instru??es fornecidas quanto ao processo de embalagem, com a autoriza??o escrita da pessoa designada;

i) As quantidades de todos os materiais de embalagem impressos com o n?mero de refer?ncia ou identifica??o e dos produtos a granel entregues para serem embalados, utilizados, destru?dos ou devolvidos ao estoque e a quantidade obtida do produto, a fim de que possa ser feita uma reconcilia??o correta.

14.11 Procedimentos Operacionais Padr?o - POPs, e seus registros

14.11.1 Deve haver Procedimentos Operacionais Padr?o e registros sobre o recebimento de mat?rias-primas e dos materiais de embalagem.

14.11.1.1 Dentre os registros feitos no recebimento, devem estar inclu?dos:

a) Nome do material descrito na nota de entrega e nos recipientes;

b) Denomina??o interna e/ou c?digo do material;

c) Data de recebimento;

d) Nome do fornecedor e do fabricante;

e) N?mero de refer?ncia ou o n?mero de lote atribu?do pelo fabricante;

f) Quantidade total e o n?mero de recipientes recebidos;

g) N?mero atribu?do ao lote ap?s o recebimento;

h) Qualquer coment?rio relevante (o estado dos recipientes, por exemplo).

14.11.2 Deve haver Procedimentos Operacionais Padr?o para a identifica??o interna dos produtos armazenados em quarentena e liberados (mat?rias-primas, materiais de embalagem e outros materiais).

14.11.3 Deve haver Procedimentos Operacionais Padr?o para cada instrumento ou equipamento, os quais devem estar dispon?veis pr?ximos aos respectivos equipamentos e instrumentos.

14.11.4. Deve haver Procedimentos Operacionais Padr?o relativos ? amostragem e que especifiquem as pessoas designadas a coletar amostras.

14.11.4.1 As instru??es relativas ? amostragem devem incluir:

a) M?todo e plano de amostragem;

b) Equipamento a ser utilizado;

c) Quaisquer precau??es a serem observadas no sentido de evitar que haja contamina??o do material ou qualquer deteriora??o em sua qualidade;

d) A quantidade de amostra(s) a ser retirada;

e) Instru??es quanto ? necessidade de qualquer subdivis?o da amostra;

f) Tipo de recipiente a ser utilizado no acondicionamento das amostras, bem como se o procedimento de amostragem deve ser realizado em condi??es ass?pticas ou n?o;

g) Quaisquer precau??es espec?ficas a serem observadas, especialmente em rela??o ? amostragem de materiais est?reis ou nocivos.

14.11.5 Deve haver um Procedimento Operacional Padr?o que descreva os detalhes do sistema de numera??o de lotes, com o objetivo de assegurar que cada lote de produto intermedi?rio, a granel ou acabado seja identificado com um n?mero de lote espec?fico.

14.11.5.1 Os Procedimentos Operacionais Padr?o relativos a numera??o de lotes que forem aplicados ?s etapas de embalagem devem estar relacionados uns aos outros.

14.11.5.2 O Procedimento Operacional Padr?o relativo ? numera??o dos lotes deve garantir que n?o sejam reutilizados os mesmos n?meros de lote, o que tamb?m se aplica ao reprocessamento.

14.11.5.3 A atribui??o de um n?mero de lote deve ser imediatamente registrada. O registro deve incluir a data em que o referido n?mero tenha sido atribu?do, a identifica??o do produto e o tamanho do lote.

14.11.6 Deve haver procedimentos escritos relativos aos ensaios de controle realizados nos materiais e nos produtos, nas diferentes etapas de fabrica??o, descrevendo os m?todos e os equipamentos a serem utilizados. Os ensaios realizados devem ser registrados.

14.11.6.1 Os registros de an?lise devem incluir, pelo menos, os seguintes dados:

a) Nome do material ou do produto e, quando for o caso a forma farmac?utica;

b) N?mero do lote e, quando for o caso, o fabricante e/ou fornecedor;

c) Refer?ncias para procedimentos de an?lise;

d) Resultados anal?ticos, incluindo observa??es, c?lculos, refer?ncias utilizadas e as especifica??es (limites);

e) Data em que s?o realizados os ensaios;

f) Identifica??o das pessoas que tenham realizado os ensaios;

g) Identifica??o das pessoas que tenham conferido os ensaios e os c?lculos;

h) Declara??o de aprova??o ou reprova??o (ou outra decis?o), datada e assinada pela pessoa respons?vel.

14.11.7 Devem estar dispon?veis procedimentos escritos quanto a aprova??o ou reprova??o de materiais e produtos e, particularmente, quanto ? libera??o para venda do produto terminado atrav?s da pessoa autorizada.

14.11.8 Devem ser mantidos registros sobre a distribui??o de cada lote de determinado produto, a fim de facilitar o recolhimento dos mesmos, se necess?rio.

14.11.9 Devem estar dispon?veis Procedimentos Operacionais Padr?o e registros das a??es desenvolvidas para as atividades de fabrica??o e quando apropriado, das conclus?es dos seguintes aspectos:

montagem e valida??o de equipamento;

aparelhos anal?ticos e calibra??o;

manuten??o, limpeza e sanitiza??o;

dados pessoais, inclusive qualifica??o, treinamento, vestu?rio e higiene;

monitoramento ambiental;

controle de pragas;

reclama??es;

recolhimento;

devolu??es.

14.11.10 Os livros de registros di?rios devem ser mantidos junto aos principais equipamentos, e devem registrar sua utiliza??o, valida??o, calibra??o, manuten??o, limpeza ou opera??es de reparo, inclusive as datas e a identifica??o da pessoa que os tenha realizado.

14.11.11 O registro do uso dos equipamentos, assim como as ?reas onde os produtos estiverem sendo processados deve ser feito em ordem cronol?gica.

14.11.12 Devem existir procedimentos escritos que atribuam as responsabilidades relacionadas ? sanitiza??o e que descrevam com detalhes os cronogramas, os m?todos, os equipamentos e os materiais de limpeza a serem utilizados, bem como as instala??es a serem limpas. Os procedimentos descritos devem ser cumpridos.

Segunda parte: Boas Pr?ticas na Produ??o e Controle de Qualidade

15. Boas pr?ticas de produ??o

As opera??es de produ??o devem seguir Procedimentos Operacionais Padr?o - POPs, claramente definidos e aprovados, em conformidade com o Relat?rio T?cnico aprovado quando da concess?o do registro junto ao ?rg?o sanit?rio competente, com o objetivo de obter produtos que estejam dentro dos padr?es de qualidade exigidos.

15.1 Aspectos Gerais

15.1.1 Todo o manuseio de materiais e de produtos, tais como: recebimento, quarentena, amostragem, armazenamento, suprimento, processamento, rotulagem, e embalagem deve ser realizado de acordo com os procedimentos e instru??es estabelecidos e registrados.

15.1.2 Qualquer desvio das instru??es ou dos procedimentos deve ser evitado. Caso ocorram desvios, os mesmos devem ser aprovados por escrito por pessoa designada para tal, com a participa??o da Garantia da Qualidade.

15.1.3. Devem ser realizadas confer?ncias quanto ao procedimento e reconcilia??o, de forma a assegurar que n?o haja discrep?ncia al?m dos limites aceit?veis.

15.1.4 As opera??es realizadas em produtos distintos n?o devem ser executadas de forma simult?nea ou consecutiva na mesma sala, a n?o ser que se comprove aus?ncia de risco de mistura ou de contamina??o cruzada.

15.1.5 Durante todo o tempo de produ??o, os materiais, recipientes com produtos, os equipamentos principais e as salas utilizadas devem estar devidamente identificadas, constando o produto ou o material que est? sendo processado, sua concentra??o (quando aplic?vel), e o n?mero do lote. Quando necess?rio, a indica??o deve tamb?m mencionar o est?gio de produ??o.

15.1.6 O acesso ?s instala??es de produ??o deve ser restrito ao pessoal autorizado.

15.1.7 Os produtos n?o farmac?uticos, n?o devem ser produzidos em ?reas ou com equipamentos destinados ? produ??o de medicamentos.

15.1.8 Os controles em processo s?o, na maioria das vezes, realizados na ?rea de produ??o. Eles n?o devem representar qualquer risco ? qualidade do produto.

15.2 Preven??o de contamina??o cruzada e de contamina??o microbiana na produ??o

15.2.1 Quando forem utilizados materiais e produtos em p?, devem ser tomadas precau??es especiais no sentido de que sejam evitadas a forma??o e a dissemina??o de part?culas.

15.2.2 A contamina??o de uma mat?ria-prima ou de determinado produto por outro material ou produto deve ser evitada. O risco de contamina??o cruzada acidental decorre da libera??o descontrolada de p?s, gases, vapores, aeross?is, ou organismos provenientes dos materiais e produtos em processo, de res?duos nos equipamentos, da introdu??o de insetos, da roupa dos operadores e de sua pele, etc. A signific?ncia desse risco varia com o tipo de contaminante e do produto que foi contaminado.

15.2.3 Dentre os contaminantes mais perigosos, est?o os materiais altamente sensibilizadores, os preparados biol?gicos com organismos vivos, determinados horm?nios, subst?ncias citot?xicas e outros materiais altamente ativos. Os produtos cuja contamina??o pode ocasionar maiores danos aos usu?rios s?o aqueles administrados por via parenteral ou aplicados em ferimentos abertos, assim como, os produtos administrados em grandes doses e/ou por longos per?odos de tempo.

15.2.4 A ocorr?ncia de contamina??o cruzada deve ser evitada atrav?s de t?cnicas apropriadas ou de medidas organizacionais, tais como:

a) Produ??o em instala??es exclusivas e separadas (que podem ser necess?rias para produtos como vacinas, preparados bacteriol?gicos vivos), edif?cios separados (penicil?micos e cefalospor?nicos), em campanha (separa??o no tempo) no caso da ocorr?ncia de sinistros (inc?ndio, inunda??o, etc) e em situa??es de emerg?ncia (guerra, etc), nesse caso acompanhadas de processos de limpeza e descontamina??o, devidamente validados;

b) Utiliza??o de antec?maras, com diferenciais de press?o de ar;

c) Redu??o ao m?nimo do risco de contamina??o causada pela recircula??o ou reentrada de ar n?o tratado ou insuficientemente tratado;

d) Utiliza??o de roupas protetoras nas ?reas onde estejam sendo processados produtos que apresentem risco de contamina??o cruzada;

e) Utiliza??o de procedimentos validados de limpeza e de descontamina??o;

f) Utiliza??o de um "sistema fechado de produ??o";

g) Ensaios de res?duos;

h) Utiliza??o de r?tulos indicando o estado de limpeza nos equipamentos.

15.2.5 Deve ser verificada periodicamente a efic?cia das medidas adotadas para prevenir a contamina??o cruzada. Essa verifica??o deve ser feita em conformidade com Procedimentos Operacionais Padr?o.

15.2.6 As ?reas de produ??o onde estiverem sendo processados produtos suscept?veis a contamina??o por microrganismos devem ser monitoradas periodicamente.

15.3 Opera??es de produ??o: produtos intermedi?rios e a granel

15.3.1 Antes que qualquer opera??o de produ??o seja iniciada, devem ser adotadas as provid?ncias necess?rias para que as ?reas de trabalho e os equipamentos estejam limpos e livres de qualquer mat?ria-prima, produtos, res?duos de produtos, r?tulos ou documentos que n?o sejam necess?rios para a nova opera??o a ser iniciada.

15.3.2 Todos os controles em processo e controles ambientais devem ser realizados e registrados.

15.3.3 Devem ser adotados procedimentos destinados a detectar falhas nos equipamentos ou instala??es (por exemplo, ?gua, g?s). Os equipamentos defeituosos devem ser identificados como tal e n?o utilizados at? que seus defeitos sejam corrigidos. Os equipamentos utilizados na produ??o devem ser limpos de acordo com os procedimentos estabelecidos.

15.3.4 Os recipientes utilizados no processo de envase devem ser previamente limpos e esterilizados, quando for caso. Deve-se ter o cuidado de evitar e de remover quaisquer contaminantes.

15.3.5 Qualquer desvio significativo do rendimento esperado deve ser investigado e registrado.

15.3.6 Deve ser assegurado que a tubula??o ou outros equipamentos utilizados para o transporte de produtos de uma ?rea para outra estejam conectados de forma correta.

15.3.7 As tubula??es utilizadas no transporte de ?gua para injet?veis e purificada devem ser limpas e descontaminadas, segundo procedimentos escritos que determinem os limites da contamina??o microbiana e as medidas a serem adotadas.

15.3.8 Os equipamentos e instrumentos utilizados nos procedimentos de medidas, pesagens, registros e controles devem ser submetidos a manuten??o e a calibra??o a intervalos preestabelecidos e os registros de tais opera??es devem ser mantidos. Para assegurar um funcionamento satisfat?rio, os instrumentos devem ser verificados diariamente ou antes de serem utilizados para ensaios anal?ticos. As datas de calibra??o, manuten??o e de quando devem ser feitas as futuras calibra??es, devem estar claramente estabelecidas e registradas.

15.3.9 As opera??es de reparo e manuten??o n?o devem representar risco ? qualidade dos produtos.

15.4 Opera??es de embalagem

15.4.1 Na programa??o das opera??es de embalagem deve ser dada aten??o especial aos procedimentos que minimizam a ocorr?ncia de risco de contamina??o cruzada, de misturas ou de substitui??es.

Produtos diferentes n?o devem ser embalados pr?ximos uns dos outros, a menos que haja separa??o f?sica ou sejam aplicados controles eletr?nicos.

15.4.2 Antes das opera??es de embalagem serem iniciadas, devem ser adotadas medidas no sentido de garantir que as ?reas de trabalho, as linhas de embalagem, as m?quinas de impress?o e os demais equipamentos estejam limpos e liberados de quaisquer produtos ou materiais anteriormente utilizados e que n?o sejam mais necess?rios para a nova opera??o a ser iniciada. A libera??o da linha de embalagem deve ser feita mediante uma inspe??o apropriada e ser registrada.

15.4.3 O nome e o n?mero de lote do produto em processo deve ser exibido em cada etapa de embalagem ou na linha de embalagem.

15.4.4 As etapas de envase e de fechamento devem ser imediatamente seguidas pela etapa de rotulagem. Se isto n?o for poss?vel, devem ser aplicados procedimentos apropriados para assegurar que n?o ocorram misturas ou erros de rotulagem.

15.4.5 Deve ser verificado e registrado o correto desempenho das opera??es de impress?o, feitas separadamente ou no decorrer do processo de embalagem. Deve ser dada maior aten??o ?s impress?es manuais, as quais devem ser conferidas em intervalos regulares.

15.4.6 A fim de se evitar mistura/troca deve ser tomado cuidado especial, quando forem utilizados r?tulos avulsos ou quando forem feitas grandes quantidades de impress?o fora da linha de embalagem, bem como quando forem adotadas opera??es de embalagem manual. A confer?ncia de todos os r?tulos dentro da linha de embalagem mediante a utiliza??o de controles eletr?nicos pode ser ?til para que seja evitada a ocorr?ncia de misturas. Por?m, devem ser feitas confer?ncias para saber se os leitores eletr?nicos de c?digos, os contadores de r?tulos e instrumentos similares est?o operando corretamente.

15.4.7 As informa??es impressas e gravadas em relevo nos materiais de embalagem devem ser n?tidas e resistentes ao desgaste e adultera??o.

15.4.8 A inspe??o em linha do produto durante a embalagem deve incluir, pelo menos, as seguintes verifica??es:

a) Aspecto geral das embalagens;

b) Se as embalagens est?o completas;

c) Se est?o sendo utilizados os produtos e os materiais deembalagem corretos;

d) Se as impress?es realizadas est?o corretas;

e) O funcionamento correto dos monitores da linha de embalagem.

15.4.9 As amostras retiradas para a inspe??o em linha n?o devem retornar ao processo de embalagem, sem a devida avalia??o.

15.4.10 Os produtos envolvidos em ocorr?ncias anormais durante o procedimento de embalagem, somente devem ser reintroduzidos ao mesmo, ap?s serem submetidos ? inspe??o, investiga??o e aprova??o por pessoa designada. Deve ser mantido registro detalhado dessa opera??o.

15.4.11 Qualquer discrep?ncia, significativa ou incomum, observada durante a reconcilia??o da quantidade do produto a granel, dos materiais de embalagem impressos e o n?mero de unidades embaladas, deve ser investigada e justificada satisfatoriamente antes de ser liberado o lote do produto.

15.4.12 Ap?s a conclus?o de cada opera??o, todos os materiais de embalagem codificado com o n?mero de lote que n?o forem utilizados devem ser destru?dos, devendo o processo de destrui??o ser registrado. Para que os materiais impressos n?o codificados sejam devolvidos ao estoque, devem ser seguidos procedimentos escritos.

16. Boas pr?ticas de controle de qualidade

O Controle de qualidade ? respons?vel pelas atividades referentes ? amostragem, ?s especifica??es e aos ensaios, bem como ? organiza??o, ? documenta??o e aos procedimentos de libera??o que garantam que os ensaios necess?rios e essenciais sejam executados e que os materiais n?o sejam liberados para uso, nem os produtos terminados liberados para venda ou fornecimento, at? que sua qualidade tenha sido julgada satisfat?ria. O Controle de qualidade n?o deve resumir-se ?s opera??es laboratoriais, deve participar e ser envolvido em todas as decis?es que possam estar relacionadas ? qualidade do produto. A independ?ncia do controle de qualidade em rela??o a produ??o ? considerada fundamental.

16.1 Controle das mat?rias-primas, dos produtos intermedi?rios, a granel e terminados

16.1.1 Todos os ensaios devem seguir as instru??es estabelecidas pelos procedimentos escritos e aprovadas para cada material ou produto. O resultado deve ser verificado pelo supervisor antes que os materiais ou produtos sejam liberados ou reprovados.

16.1.2 As amostras devem ser retiradas, segundo procedimentos escritos e aprovados e serem representativas do lote.

16.1.3 A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a ocorr?ncia de contamina??o ou outros efeitos adversos sobre a qualidade do produto amostrado. Os recipientes amostrados devem ser identificados e cuidadosamente fechados ap?s a amostragem.

16.1.4 Durante a amostragem deve ser tomado o cuidado de evitar contamina??es ou misturas do material que est? sendo amostrado.

Todos os equipamentos utilizados no processo de amostragem que entrarem em contato com os materiais devem estar limpos. Alguns materiais particularmente perigosos ou potentes podem requerer precau??es especiais.

16.1.5 Os equipamentos utilizados na amostragem devem estar limpos e, se necess?rio, esterilizados antes e ap?s cada uso e guardados separadamente dos demais equipamentos laboratoriais.

16.1.6 Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informa??es:

a) Nome do material amostrado;

b) N?mero do lote;

c) N?mero do recipiente amostrado;

d) Assinatura da pessoa que coletou a amostra; e

e) Data em que a amostra foi colhida.

16.2 Ensaios necess?rios

16.2.1 Mat?rias-primas e materiais de embalagem

16.2.1.1 Antes que as mat?rias-primas e os materiais de embalagem sejam liberados para uso, o respons?vel pelo Controle de qualidade deve garantir que os mesmos sejam testados quanto ? conformidade com as especifica??es de identifica??o, pot?ncia, pureza e outros par?metros de qualidade.

16.2.1.2 Devem ser realizados ensaios de identifica??o nas amostras retiradas de cada recipiente de mat?ria-prima. No caso de produtores de SPGV, deve ser realizado o teste de identifica??o do conte?do em uma amostra estat?stica dos excipientes, desde que o fornecedor seja qualificado.

16.2.1.3 Cada lote de material impresso a ser utilizado no processo de embalagem deve ser examinado ap?s o recebimento.

16.2.1.4 O fabricante pode aceitar o certificado de an?lise emitido pelo fornecedor, desde que a sua confiabilidade seja estabelecida atrav?s da valida??o peri?dica dos resultados apresentados e atrav?s de auditorias ?s suas instala??es o que n?o exclui a necessidade da realiza??o do teste de identidade. Os certificados emitidos pelo fornecedor devem ser originais e sua autenticidade assegurada.

Devem conter as seguintes informa??es:

a) Identifica??o do fornecedor, assinatura do funcion?rio respons?vel;

b) Nome e n?mero de lote do material testado;

c) Descri??o das especifica??es e dos m?todos utilizados; e

d) Descri??o dos resultados dos ensaios e a data em que tenham sido realizados.

16.3 Controle em processo

16.3.1 Devem ser mantidos registros de controle em processo, os quais devem fazer parte do registro dos lotes.

16.4 Produtos terminados

16.4.1 Antes de serem liberados os lotes de produtos farmac?uticos deve ser assegurado, mediante ensaios laboratoriais, sua conformidade com as especifica??es estabelecidas.

16.4.2 Os produtos que n?o atenderem ?s especifica??es estabelecidas, devem ser reprovados. Se vi?vel, podem ser reprocessados.

Por?m, os produtos reprocessados devem atender a todas as especifica??es e crit?rios de qualidade antes de serem aprovados e liberados.

16.5 Revis?o dos registros de produ??o

16.5.1 Os registros de produ??o e de controle devem ser revisados. Se determinado lote n?o atender ?s especifica??es ou apresentar qualquer diverg?ncia deve ser investigado. Se necess?rio, a investiga??o deve ser estendida aos demais lotes do mesmo produto ou de outros produtos que possam ter vincula??o com o desvio detectado. Deve haver registro da investiga??o, o qual deve conter a conclus?o a que se chegou e as a??es de acompanhamento necess?rias.

16.5.2 A amostra retida de cada lote de produto terminado deve ser mantida por, pelo menos, 12 (doze) meses ap?s a data de vencimento do seu prazo de validade, exceto para Solu??es Parenterais de Grande Volume (SPGV), que devem ser conservadas por, no m?nimo, 30 (trinta) dias ap?s o vencimento do prazo de validade. Em geral, os produtos terminados devem ser mantidos em suas embalagens finais e armazenados sob as condi??es recomendadas. Se o produto for embalado em embalagens grandes, excepcionalmente as amostras podem ser guardadas em recipientes menores com as mesmas caracter?sticas e armazenadas sob as condi??es recomendadas.

16.5.3 As amostras de subst?ncias ativas devem ser retidas por, pelo menos, um ano ap?s o vencimento dos prazos de validade dos produtos finais aos quais tenham dado origem. Amostras de outras mat?rias-primas (excipientes), exceto solventes, gases e ?gua, devem ser retidas pelo per?odo m?nimo de dois anos, se assim permitirem os respectivos estudos de estabilidade efetuados pelo fabricante da mat?ria-prima. As quantidades de amostras de materiais e produtos retidos devem ser suficientes para possibilitar que sejam realizadas, pelo menos, duas rean?lises completas.

16.6 Estudo de estabilidade

16.6.1 O Controle de qualidade deve avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos terminados e, quando necess?rio, das mat?rias-primas, dos produtos intermedi?rios e a granel.

16.6.2 O Controle de qualidade deve fixar as datas de vencimento e as especifica??es quanto ao prazo de validade, tendo como base os ensaios de estabilidade realizados de acordo com as condi??es de armazenamento.

16.6.3 Deve ser desenvolvido e implementado um programa escrito de estudo de estabilidade, incluindo os seguintes elementos:

a) Descri??o completa do produto envolvido no estudo;

b) Todos os par?metros dos m?todos e dos ensaios, que devem descrever os procedimentos dos ensaios de pot?ncia, de pureza e as caracter?sticas f?sicas, bem como as evid?ncias documentadas de que os ensaios realizados s?o indicadores da estabilidade do produto;

c) Previs?o quanto a inclus?o de um n?mero suficiente de lotes;

d) Cronograma de ensaio para cada produto;

e) Instru??es sobre condi??es especiais de armazenamento;

f) Instru??es quanto ? reten??o adequada de amostras; e

g) Um resumo de todos os dados obtidos, incluindo a avalia??o e as conclus?es do estudo.

16.6.4 A estabilidade de um produto deve ser determinada antes da comercializa??o e deve ser repetidos ap?s quaisquer mudan?as significativas nos processos de produ??o, equipamentos, materiais de embalagem, etc.

Terceira parte: Diretrizes suplementares

17. Produtos est?reis

As diretrizes aqui apresentadas n?o substituem nenhuma se??o da primeira ou da segunda parte, mas refor?am pontos espec?ficos sobre a fabrica??o de preparados est?reis, a fim de minimizar os riscos de contamina??o por part?culas vi?veis ou n?o vi?veis ou por subst?ncias pirog?nicas.

17.1 Considera??es gerais

17.1.1 A produ??o de prepara??es est?reis deve ser feita em ?reas limpas, cuja entrada de pessoal e de materiais deve ser feita atrav?s de c?maras de passagem. As ?reas devem ser mantidas dentro de padr?es de limpeza apropriados e, devem conter sistemas de ventila??o que utilizem filtros de efici?ncia comprovada.

17.1.2 As diversas opera??es envolvidas no preparo dos materiais (tais como: recipientes e tampas), no preparo do produto, no enchimento e na esteriliza??o devem ser realizadas em ?reas separadas dentro da ?rea limpa.

17.1.3 As ?reas limpas utilizadas na fabrica??o de produtos est?reis s?o classificadas, segundo as caracter?sticas exigidas para a qualidade do ar, em graus A, B, C e D (ver Tabela 1).

TABELA 1
Sistema de classifica??o do ar para a produ??o de produtos est?reis a

Grau ?	Em descanso ?		Em opera??o ?
	N?mero m?ximo permitido de part?culas/m? ?		N?mero m?ximo permitido de part?culas/m? ?
	0,5-5,0 m?	Acima de 5,0 m?	0,5-5,0 m?	Acima de 5,0 m?
A*	3 500?	0?	3 500?	0?
B?	3 500?	0?	350 000?	2 000?
C?	350 000?	2 000?	3 500 000?	20 000?
D?	3 500 000?	20 000?	N?o definido?	N?o definido? ?

Fonte: WHO Technical Report Series, n? 902, 2002.

17.1.4 Para obter o ar com as caracter?sticas exigidas, devem ser utilizados m?todos espec?ficos e ser observado que:

a) Os sistemas de fluxo laminar de ar devem ter velocidade homog?nea de cerca de 0,30 m/s em caso de fluxo vertical, e de 0,45 m/s em caso de fluxo horizontal. A precis?o da velocidade do fluxo de ar depende do tipo de equipamento;

b) Para que os graus B, C e D sejam alcan?ados, o n?mero de trocas totais do ar da ?rea, geralmente deve ser superior a 20 trocas por hora, em uma sala com padr?o apropriado de fluxo de ar com filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air);

c) Para que a determina??o de baixa contamina??o do ar seja confi?vel, o tamanho das amostras de ar deve ser grande e suficiente;

d) Os diferentes sistemas de classifica??o de part?culas no ar para ?reas limpas est?o apresentados na Tabela 2;

e) Pode haver dificuldade na demonstra??o de conformidade ? classifica??o de ar no ponto de envase, durante esta opera??o, devido a forma??o de part?culas/got?culas provenientes do pr?prio produto.

17.1.5 Cada opera??o de produ??o requer um n?vel determinado de pureza do ar para que sejam minimizados os riscos de contamina??o por part?culas ou de microrganismos nos produtos ou materiais que estiverem sendo manipulados. Os n?veis de part?culas e de microrganismos apresentados na Tabela 1 devem ser mantidos nos arredores imediatos do produto, sempre que ele estiver exposto ao ambiente. Estas condi??es devem tamb?m ser respeitadas em todas as ?reas circundantes.

17.1.6 Se, por qualquer motivo, as condi??es do ar na ?rea de trabalho n?o forem mantidas de acordo com as condi??es preestabelecidas, deve ser realizado procedimento de limpeza/sanitiza??o para se atingir as condi??es adequadas.

17.1.7 A utiliza??o da tecnologia de barreira absoluta (sistemas fechados) e de sistemas automatizados para minimizar a interven??o humana nas ?reas de produ??o pode trazer vantagens ? manuten??o da esterilidade dos produtos fabricados. Quando forem utilizadas tais t?cnicas, as recomenda??es quanto ? qualidade do ar e seu monitoramento devem ser aplicadas e feita a interpreta??o apropriada dos termos "local de trabalho" e "ambiente".

17.2. Produ??o de produtos est?reis

17.2.1. As opera??es de produ??o est?o aqui divididas em tr?s categorias:

Primeira - quando o produto ? envasado e fechado em seu recipiente prim?rio e em seguida esterilizado;

Segunda - quando o produto ? esterilizado atrav?s de filtra??o e envasado em recipientes previamente esterilizados;

Terceira - quando o produto n?o pode ser esterilizado por filtra??o nem por esteriliza??o final e conseq?entemente tenha que ser produzido a partir de mat?rias-primas est?reis e envasado de forma ass?ptica em recipientes previamente esterilizados.

17.2.2 Os graus de cada ?rea de produ??o s?o especificados nos item 17.3, 17.4 e 17.5 e devem ser selecionados pelo fabricante com base no tipo de produto e nas valida??es correspondentes.

17.3 Produtos com esteriliza??o final

17.3.1 Em geral, as solu??es devem ser preparadas em ?reas que apresentem grau C, para que haja baixa contagem inicial de microorganismos e de part?culas, criando assim, condi??es adequadas para a filtra??o e esteriliza??o imediata. O preparo de solu??es pode ser realizado em ambientes de grau D, caso sejam tomadas medidas adicionais no sentido de minimizar a contamina??o, tal como a utiliza??o de recipientes fechados.

17.3.2 No caso das solu??es parenterais, o envase deve ser feito sob um fluxo laminar de ar (grau A), instalado em uma ?rea de grau C. O preparo de outros produtos est?reis, isto ?, pomadas, cremes, suspens?es e emuls?es, assim como os enchimentos dos respectivos recipientes devem ser conduzidos, em geral, em ambiente de grau C, antes da esteriliza??o final.

17.4 Produtos esterilizados por filtra??o

17.4.1 O manuseio das mat?rias-primas e o preparo de solu??es devem ser feitos em ?reas com grau C. Se forem tomadas medidas adicionais para minimizar a contamina??o, tal como o uso de recipientes fechados antes da filtra??o, essas atividades podem ser realizadas em ambiente de grau D. Ap?s a filtra??o est?ril, o produto deve ser manuseado em ?rea de grau A ou B, circundada por grau B ou C, respectivamente.

17.5 Produtos est?reis preparados a partir de mat?rias-primas est?reis, em condi??es ass?pticas

17.5.1 O manuseio de mat?rias-primas e todo processamento adicional devem ser feitos em ?reas com grau A ou B, circundada por grau B ou C, respectivamente.

17.6 Pessoal

17.6.1 Durante o desenvolvimento dos processos ass?pticos, ? fundamental que o m?nimo de pessoal necess?rio permane?a nas ?reas limpas. Se poss?vel, as inspe??es e os controles devem ser realizados, do lado de fora dessas ?reas.

17.6.2 Todo pessoal (inclusive de limpeza e de manuten??o) que desenvolva atividades nessas ?reas deve receber treinamento regular em disciplinas relevantes ? produ??o de produtos est?reis, incluindo refer?ncia a quest?es de higiene pessoal e a conceitos b?sicos de microbiologia. Caso seja necess?rio o ingresso nessas ?reas de pessoas que n?o tenham recebido treinamento (ou seja, pessoas contratadas para constru??o ou para fazer manuten??o), devem ser tomados cuidados espec?ficos quanto ? supervis?o das mesmas.

17.6.3 Os funcion?rios que estiverem participando de atividades relacionadas ? produ??o de produtos em substrato de tecido animal ou de culturas de microrganismos diferentes daqueles utilizados no processo de fabrica??o em curso, n?o devem entrar nas ?reas de produ??o de produtos est?reis, a menos que sejam aplicados procedimentos de descontamina??o previamente estabelecidos.

17.6.4 A ado??o de altos padr?es de higiene pessoal e de limpeza ? essencial. As pessoas envolvidas na fabrica??o de medicamentos devem ser instru?das para comunicar a seu superior, qualquer altera??o de sua condi??o de sa?de, que possa contribuir na dissemina??o de contaminantes. ? conveniente a realiza??o de exames peri?dicos de sa?de. As a??es a serem tomadas com rela??o ?s pessoas que possam estar introduzindo riscos microbiol?gicos indevidos devem ser tomadas por pessoal competente designado para tal.

17.6.5 As roupas de uso pessoal n?o devem ser trazidas para dentro das ?reas limpas. As pessoas que entrarem nos vesti?rios destas ?reas j? devem estar com os uniformes padr?es da f?brica. Os processos de troca de roupa e de higieniza??o devem seguir procedimentos escritos.

17.6.6 A roupa e sua qualidade devem ser adaptadas ao processo e ao local de trabalho. Al?m disso, deve ser vestida de forma a proteger o produto de contamina??es.

17.6.7 Os rel?gios de pulso e as j?ias n?o devem ser usados nas ?reas limpas, bem como, produtos cosm?ticos.

17.6.8 As roupas utilizadas devem ser apropriadas ? classifica??o da ?rea limpa onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado:

Grau D: O cabelo e a barba devem ser cobertos. Devem ser usadas vestimentas protetoras e sapatos pr?prios para a ?rea ou protetores de cal?ados. Medidas apropriadas devem ser tomadas a fim de evitar qualquer contamina??o proveniente das ?reas externas.

Grau C: O cabelo e a barba devem ser cobertos. Devem ser usadas vestimentas apropriadas, amarradas no pulso e com gola alta.

A roupa n?o pode soltar fibras ou part?culas. Al?m disso, devem ser usados sapatos pr?prios para a ?rea ou protetores de cal?ados.

Grau B: Deve ser usado capuz que cubra totalmente o cabelo e a barba, a borda inferior do mesmo deve ser colocada para dentro da vestimenta. Deve ser usada m?scara de rosto, a fim de evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas, sem talco, al?m de botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da cal?a devem ser colocadas para dentro das botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas. A roupa protetora n?o deve soltar nenhuma fibra ou part?cula e deve reter as part?culas liberadas pelo corpo de quem a esteja utilizando.

17.6.9 Todos os funcion?rios que estiverem trabalhando em salas do grau B e C devem receber roupas limpas e esterilizadas a cada sess?o de trabalho. As luvas devem ser regulamente desinfetadas durante as opera??es, assim como as m?scaras e luvas trocadas a cada sess?o de trabalho.

17.6.10 As roupas utilizadas nas ?reas limpas devem ser lavadas e limpas, de forma a evitar a libera??o de contaminantes nas ?reas onde v?o ser utilizadas. ? conveniente, contar com uma lavanderia destinada exclusivamente para este tipo de roupa. Roupas danificadas pelo uso, podem aumentar o risco de libera??o de part?culas.

As opera??es de limpeza e esteriliza??o devem seguir os Procedimentos Operacionais Padr?o - POPs.

17.7 Instala??es

17.7.1 Todas as instala??es, sempre que poss?vel, devem ser projetadas de modo a evitar a entrada desnecess?ria do pessoal de supervis?o e de controle. As ?reas de grau B devem ser projetadas de forma tal que todas as opera??es possam ser observadas do lado de fora.

17.7.2 Nas ?reas limpas, todas as superf?cies expostas devem ser lisas, imperme?veis, a fim de minimizar o ac?mulo ou a libera??o de part?culas ou microrganismos, permitindo a aplica??o repetida de agentes de limpeza e desinfetantes, quando for o caso.

17.7.3 Para reduzir o ac?mulo de poeira e facilitar a limpeza, nas ?reas limpas n?o devem existir superf?cies que n?o possam ser limpas. As instala??es devem ter o m?nimo de sali?ncias, prateleiras, arm?rios e equipamentos. As portas devem ser constru?das, de forma a evitarem superf?cies que n?o possam ser limpas; as portas corredi?as n?o devem ser utilizadas.

17.7.4 Os forros devem ser selados de forma que seja evitada a contamina??o proveniente do espa?o acima dos mesmos.

17.7.5 As tubula??es e dutos devem ser instalados de forma que n?o criem espa?os de dif?cil limpeza.

17.7.6 As pias e os ralos sempre que poss?vel, devem ser evitados e n?o devem existir nas ?reas onde estiverem sendo realizadas opera??es ass?pticas. Quando precisarem ser instaladas, devem ser projetadas, localizadas e mantidas de modo a minimizarem os riscos de contamina??o microbiana, devem conter sif?es eficientes, f?ceis de serem limpos e que sejam adequados para evitarem refluxo de ar e l?quidos. As canaletas no solo, caso presentes, devem ser abertas, de f?cil limpeza e estar conectadas a ralos externos de modo que a introdu??o de contaminantes microbianos seja evitada.

17.7.7 Os vesti?rios das ?reas limpas, devem ser projetados sob a forma de antec?maras fechadas e utilizados de modo a permitir a separa??o de diferentes est?gios de mudan?as de roupa, minimizando, assim, a contamina??o microbiana e de part?culas oriundas das roupas protetoras. Al?m disso, os vesti?rios devem ser insuflados, de modo eficaz com ar filtrado. A utiliza??o de vesti?rios separados de entrada e de sa?da das ?reas limpas pode ser necess?ria em algumas ocasi?es. As instala??es destinadas a higieniza??o das m?os, devem ser localizadas somente nos vesti?rios, nunca nos lugares onde se efetuam opera??es ass?pticas.

17.7.8 As duas portas das antec?maras n?o podem estar simultaneamente abertas, devendo haver um sistema que o impe?a.

Deve existir um sistema de alarme, sonoro e/ou luminoso, que alerte para a situa??o indicada.

17.8 Equipamentos

17.8.1 As ?reas limpas devem ter um sistema de ventila??o que insufle ar filtrado e que mantenha uma press?o positiva da ?rea em rela??o ?s zonas circundantes. A ventila??o deve ser eficiente e adequada ?s condi??es exigidas. Especial aten??o deve ser dada as zonas de maior risco, onde o ar filtrado entra em contato com os produtos e os componentes limpos.

17.8.2 Pode ser necess?rio que as diversas recomenda??es relativas ao suprimento de ar e aos diferenciais de press?o sejam modificadas no caso de ser necess?rio a conten??o de materiais patog?nicos, altamente t?xicos, radioativos ou materiais com v?rus vivos ou bacterianos.

17.8.3 Em alguns processos, pode ser necess?ria a utiliza??o de instala??es destinadas a descontamina??o e ao tratamento do ar que estiver saindo da ?rea limpa.

17.8.4 Deve ser demonstrado que o sistema de ar n?o constitui risco de contamina??o. Deve ser assegurado que o mesmo n?o permita a dissemina??o de part?culas originadas das pessoas, equipamentos ou opera??es, para as zonas de produ??o de maior risco.

17.8.5 Um sistema de alarme deve ser instalado para indicar a ocorr?ncia de falhas no sistema de ventila??o. Al?m disso, deve ser colocado um indicador de diferencial de press?o entre as ?reas onde tal diferen?a for importante. As diferen?as de press?o devem ser registradas.

17.8.6 O acesso desnecess?rio de materiais e pessoas ?s ?reas criticas (grau B e C), deve ser evitado. Quando necess?rio deve ser realizado atrav?s de barreiras f?sicas.

17.8.7 N?o devem ser utilizadas esteiras transportadoras que interliguem ?reas limpas de grau B ?s ?reas que apresentem grau de classifica??o de ar inferior, a menos que a pr?pria esteira transportadora seja continuamente esterilizada (por exemplo: um t?nel esterilizador).

17.8.8 Os equipamentos utilizados na produ??o de produtos est?reis, devem ser escolhidos de forma que possam ser esterilizados por vapor, por calor seco ou por outro m?todo.

17.8.9 Sempre que for poss?vel, a disposi??o dos equipamentos e das utilidades deve ser projetada e instalada de modo que as opera??es de manuten??o e de reparo possam ser feitas pelo lado de fora das ?reas limpas. Os equipamentos que tiverem de ser removidos para manuten??o devem ser novamente esterilizados depois de serem remontados.

17.8.10 Quando a manuten??o dos equipamentos for feita dentro de ?reas limpas, devem ser utilizados instrumentos e ferramentas tamb?m limpas/desinfetadas. Se os padr?es de limpeza exigidos e/ou de assepsia das ?reas n?o tiverem sido mantidos durante o servi?o de manuten??o, as ?reas devem ser desinfetadas, para que a produ??o seja reiniciada.

17.8.11 Todos os equipamentos, incluindo os esterilizadores, os sistemas de filtra??o de ar e os sistemas de produ??o de ?gua, devem ser submetidos a um plano de manuten??es peri?dicas, valida??o e monitoramento. A aprova??o do uso dos equipamentos deve ser documentada, ap?s o servi?o de manuten??o.

17.8.12 As instala??es a serem utilizadas na produ??o de ?gua purificada e de qualidade injet?vel devem ser projetadas e mantidas de forma a assegurar a produ??o confi?vel de ?gua, de qualidade apropriada. O sistema n?o deve ser operado al?m de sua capacidade instalada. A ?gua purificada e de qualidade injet?vel deve ser produzida, estocada e distribu?da, segundo procedimentos que assegurem a manuten??o de suas caracter?sticas, evitando a prolifera??o de microrganismos.

17.9 Sanitiza??o

17.9.1 A sanitiza??o das ?reas limpas constitui um aspecto particularmente importante. Essas ?reas devem ser limpas e sanitizadas freq?entemente de acordo com um programa espec?fico aprovado pela Garantia da Qualidade. Quando forem utilizados desinfetantes, deve ser empregado mais de um tipo, realizando trocas freq?entes. Periodicamente deve ser feito o monitoramento dos desinfetantes usados, de forma a comprovar que n?o est? havendo desenvolvimento de microrganismos resistentes. Tendo em vista, a limitada efic?cia da radia??o ultravioleta esta n?o deve ser utilizada como substituto nas opera??es de desinfe??o qu?micas.

17.9.2 Os desinfetantes e os detergentes devem ser monitorados para detectar poss?vel contamina??o microbiana; as dilui??es devem ser mantidas em recipientes previamente limpos e n?o devem ser guardadas por longos per?odos de tempo, a menos que sejam esterilizadas. Os recipientes parcialmente esvaziados n?o devem ser completados.

17.9.3 A fumiga??o das ?reas limpas pode ser ?til para reduzir a contamina??o microbiana em locais inacess?veis.

17.9.4 As condi??es das ?reas limpas devem ser monitoradas a intervalos preestabelecidos durante as opera??es de produ??o, atrav?s de contagem de part?culas vi?veis no ar e nas superf?cies (microbiol?gico).

Quando forem desenvolvidas opera??es ass?pticas, o monitoramento deve ser realizado com maior freq??ncia de modo a assegurar que o ambiente esteja dentro das especifica??es.

17.9.5 Os resultados do monitoramento devem ser levados em considera??o no momento em que os lotes forem avaliados para sua aprova??o. A qualidade do ar em rela??o ao n?mero de part?culas tamb?m deve ser regularmente avaliada. Em determinados momentos, quando n?o houver opera??es de produ??o (ap?s a manuten??o, processos de valida??o, de limpeza ou fumiga??o) pode haver necessidade de monitoramento adicional.

17.10 Produ??o

17.10.1 Devem ser tomadas precau??es no sentido de minimizar a contamina??o durante todas as etapas de produ??o.

17.10.2 Os produtos de origem microbiol?gica com organismos vivos n?o podem ser produzidos ou envasados nas ?reas utilizadas para a produ??o de outros medicamentos. Por outro lado, vacinas feitas com microrganismos inativados ou com extratos bacterianos podem ser envasadas, ap?s sua inativa??o nas mesmas instala??es de outros medicamentos, desde que os procedimentos de inativa??o e limpeza sejam validados.

17.10.3 A utiliza??o de meios de cultura que favorecem o crescimento microbiano em ensaios para simular opera??es ass?pticas (enchimentos com meios est?reis) constitui um procedimento importante na valida??o de um processo de envase ass?ptico. Esses

ensaios devem ter as seguintes caracter?sticas:

a) Devem simular da forma mais fiel poss?vel as opera??es reais, levando em considera??o fatores tais como: a complexidade das opera??es, o n?mero de pessoas envolvidas na opera??o e o tempo de dura??o do envase;

b) O(s) meio(s) selecionado(s) deve(m) ser capaz(es) de promover o crescimento de um grande espectro de microorganismos, incluindo aqueles prov?veis de serem encontrados no ambiente em que o processo de enchimento ? realizado;

c) Devem incluir um n?mero suficiente de unidades de produ??o para conferir um elevado grau de seguran?a em detectar n?veis mais baixos de contamina??o. Recomenda-se a inclus?o de pelo menos 3.000 unidades de produ??o em cada ensaio de enchimento com caldo nutriente. O percentual ideal de crescimento ? 0%; e nunca deve ser superior a 0,1% de unidades contaminadas. Toda contamina??o deve ser investigada;

d) Os enchimentos com meios de cultura devem ser repetidos a intervalos regulares e sempre que houver altera??o significativa nas instala??es, nos equipamentos ou no processo, deve ser feita nova valida??o.

17.10.4 Deve ser tomado cuidado para que os processos de valida??o, n?o influam negativamente nos processos de produ??o.

17.10.5 As atividades desenvolvidas nas ?reas limpas devem ser as m?nimas poss?veis, especialmente quando estiverem sendo realizadas opera??es ass?pticas. O movimento das pessoas deve ser met?dico e controlado, com a finalidade de evitar um desprendimento excessivo de part?culas e de microrganismos.

17.10.6 As especifica??es das mat?rias-primas devem incluir tamb?m exig?ncias quanto ? qualidade microbiana. A contamina??o microbiana das mat?rias-primas deve ser m?nima, devendo a biocarga ser monitorada antes da esteriliza??o.

17.10.7 A presen?a de recipientes e materiais que gerem part?culas nas ?reas limpas deve ser reduzida ao m?nimo e evitadas completamente quando estiver sendo realizado um trabalho ass?ptico.

17.10.8 Ap?s o processo final de limpeza ou de esteriliza??o, o manuseio dos componentes, de recipientes, de produtos a granel e de equipamentos deve ser efetuado de tal modo que n?o se contaminem novamente. Deve ser identificada adequadamente cada etapa do processamento dos componentes, recipientes de produto a granel e equipamentos.

17.10.9 O intervalo entre a lavagem, a secagem e a esteriliza??o dos componentes, dos recipientes de produtos a granel e dos equipamentos, bem como, o intervalo entre a esteriliza??o e o uso, deve ser o menor poss?vel e estar submetido a um limite de tempo apropriado ?s condi??es de armazenamento.

17.10.10 O tempo entre o in?cio do preparo de uma determinada solu??o e sua esteriliza??o ou filtra??o atrav?s de filtro de reten??o de bact?rias, deve ser o menor poss?vel. Deve ser estabelecido um tempo m?ximo permitido para cada produto, que leve em considera??o sua composi??o e o m?todo de armazenamento recomendado.

17.10.11 Todo g?s destinado a auxiliar no processo de filtra??o ou envase de solu??es deve passar atrav?s de filtro esterilizante.

17.10.12 A contamina??o microbiol?gica de produtos (biocarga) deve ser m?nima antes do processo de esteriliza??o. Deve ser estabelecido um limite m?ximo de contamina??o antes da esteriliza??o, que esteja relacionado com a efici?ncia do m?todo que vai ser usado e com o risco de contamina??o por subst?ncias pirog?nicas.

17.10.13 Todas as solu??es, especialmente as solu??es parenterais de grande volume devem ser filtradas, por filtros esterilizantes, se poss?vel imediatamente antes do seu processo de enchimento.

17.10.14 Quando solu??es aquosas forem colocadas em recipientes selados, os orif?cios compensadores de press?o devem estar protegidos com filtros hidrof?bicos que impe?am a passagem de microrganismos.

17.10.15 Os componentes, os recipientes de produtos a granel, os equipamentos e/ou quaisquer outros artigos necess?rios na ?rea limpa, onde estiverem sendo desenvolvidas atividades ass?pticas, devem ser esterilizados e, sempre que poss?vel, atrav?s de esterilizadores de dupla porta embutidos na parede. Outros procedimentos utilizados com o fim de n?o introdu??o de contaminantes na ?rea limpa, podem ser aceitos em algumas circunst?ncias (por exemplo, inv?lucro triplo).

17.10.16 Qualquer procedimento novo de fabrica??o deve ser validado para comprova??o de sua efic?cia. A valida??o deve ser repetida a intervalos regulares ou quando forem feitas modifica??es significativas no processo ou nos equipamentos.

17.10.17 As fontes de provis?o de ?gua, os equipamentos de tratamento de ?gua e a ?gua tratada devem ser monitorados regularmente, quanto ? presen?a de contaminantes qu?micos e microbianos e, quando for o caso, deve tamb?m ser feito o controle para endotoxinas (contamina??o biol?gica), a fim de que a ?gua atenda ?s especifica??es apropriadas para seu uso. Devem ser mantidos registros dos resultados do monitoramento e das medidas adotadas.

17.11 Esteriliza??o

17.11.1 A esteriliza??o pode ser feita mediante a aplica??o de calor seco ou ?mido, agentes gasosos, por filtra??o esterilizante com subseq?ente enchimento ass?ptico dos recipientes finais est?reis, ou atrav?s de irradia??o com radia??es ionizantes. Cada m?todo tem suas aplica??es e limita??es particulares. Quando for poss?vel e pratic?vel, a escolha do m?todo deve ser a esteriliza??o por calor.

17.11.2 Todos os processos de esteriliza??o devem ser validados.

O processo de esteriliza??o deve corresponder ao declarado no relat?rio t?cnico do Registro do Produto.

17.11.3 Antes que qualquer processo de esteriliza??o seja adotado, deve ser comprovada a sua efic?cia e sua adequabilidade, no sentido de que sejam atingidas as condi??es de esteriliza??o desejada em todos os pontos de cada tipo de carga a ser processada. Essa valida??o deve ser repetida em intervalos peri?dicos, pelo menos anualmente, e sempre que tiverem sido feitas mudan?as significativas na carga a ser esterilizada ou no equipamento. Os resultados devem ser registrados.

17.11.4 Os indicadores biol?gicos devem ser considerados apenas como um m?todo adicional de monitoramento dos processos de esteriliza??o. Se forem utilizados, devem ser tomadas precau??es estritas para evitar a transfer?ncia de contamina??o microbiana a partir dos mesmos.

17.11.5 Devem ser estabelecidos meios claros para diferencia??o dos produtos e materiais que tenham sido esterilizados daqueles que n?o o foram. Cada recipiente, bandeja ou outro tipo de transportador de produtos ou de materiais deve ser visivelmente identificado com o nome do material ou do produto, seu n?mero de lote e a indica??o se foram ou n?o esterilizados. Quando apropriado, podem ser utilizados indicadores tais como fita de autoclave, para indicar se determinado lote foi ou n?o submetido ao processo de esteriliza??o. Por?m, estes tipos de indicadores n?o fornecem informa??es confi?veis que provem que o lote foi de fato esterilizado.

17.12 Esteriliza??o por calor

17.12.1 Cada ciclo de esteriliza??o por calor deve ser registrado com equipamentos apropriados, com confiabilidade e precis?o adequados, (por exemplo: um gr?fico de tempo/temperatura com escala suficientemente ampla). A temperatura deve ser registrada a partir de uma sonda instalada no ponto mais frio da c?mara de esteriliza??o, ponto este, determinado durante o processo de valida??o.

O sistema de registro adotado para o ciclo de esteriliza??o deve fazer parte da documenta??o do lote. Podem tamb?m ser utilizados indicadores qu?micos e biol?gicos, n?o devendo os mesmos por?m substituir os controles f?sicos.

17.12.2 Deve ser dado tempo suficiente para que a totalidade da carga atinja a temperatura necess?ria, antes que sejam iniciadas as medi??es do tempo de esteriliza??o. Esse tempo deve ser determinado para cada tipo de carga a ser processada.

17.12.3 Ap?s a fase de temperatura m?xima do ciclo de esteriliza??o por calor, devem ser tomadas as precau??es necess?rias para impedir a contamina??o da carga esterilizada, durante a fase de resfriamento.

17.12.4 Nenhum flu?do ou g?s utilizado na fase de resfriamento pode estar em contato com o produto esterilizado, a menos que seja demonstrado que, qualquer recipiente que apresente furos ou microfuros n?o ser? aprovado para uso.

17.13 Esteriliza??o por calor ?mido

17.13.1 A esteriliza??o por calor ?mido ? indicada no caso de materiais perme?veis ao vapor de ?gua e a solu??es aquosas. A temperatura e a press?o devem ser utilizadas para monitorar o processo.

A sonda do registrador de temperatura deve ser independente da sonda utilizada pelo controlador da autoclave e deve haver um indicador de temperatura, cuja leitura durante o processo de esteriliza??o deve ser rotineiramente verificada, por compara??o com os valores obtidos no gr?fico. No caso de autoclaves que disponham de um dreno na parte inferior da c?mara de esteriliza??o, tamb?m ? necess?rio registrar a temperatura dessa posi??o, durante todo o processo de esteriliza??o. Quando uma fase de v?cuo faz parte do ciclo de esteriliza??o, devem ser feitos controles peri?dicos da hermeticidade da c?mara.

17.13.2 Os materiais a serem esterilizados (quando n?o s?o produtos contidos em recipientes selados) devem ser embrulhados em materiais que permitam a remo??o de ar e a penetra??o de vapor e ainda que evitem a recontamina??o ap?s a esteriliza??o. Todas as partes da carga da autoclave devem estar em contato com o vapor saturado ou com a ?gua, ? temperatura exigida e durante todo o tempo estipulado.

17.13.3 Deve ser assegurado que o vapor utilizado na esteriliza??o seja de qualidade adequada ao processo e que n?o contenha aditivos em quantidades que possam causar contamina??o do produto ou do equipamento.

17.14 Esteriliza??o por calor seco

17.14.1 O processo de esteriliza??o por calor seco deve incluir a circula??o for?ada de ar dentro da c?mara de esteriliza??o e a manuten??o de press?o positiva, a fim de evitar a entrada de ar n?o est?ril. Se for inserido ar dentro da c?mara, este deve ser filtrado atrav?s de filtro esterilizante. Quando o processo de esteriliza??o por calor seco for tamb?m utilizado para remo??o de pirog?nios, devem ser realizados ensaios que utilizem endotoxinas, como parte da valida??o.

17.15 Esteriliza??o por radia??o

17.15.1 A esteriliza??o por radia??o ? utilizada principalmente com materiais e produtos sens?veis ao calor. Por outro lado, muitos medicamentos e alguns materiais de embalagem s?o sens?veis ? radia??o. Portanto, esse m?todo somente deve ser aplicado quando n?o h? efeitos nocivos ao produto, comprovados experimentalmente.

A radia??o ultravioleta n?o ? um m?todo aceit?vel de esteriliza??o.

17.15.2 Se a esteriliza??o por radia??o for realizada por contrato com terceiros, o fabricante tem a responsabilidade de garantir que as exig?ncias previstas no contrato sejam cumpridas e que o processo de esteriliza??o seja validado.

17.15.3 Durante o processo de esteriliza??o as doses de radia??o utilizadas devem ser medidas. Com esse prop?sito, devem ser utilizados dos?metros que sejam independentes da quantidade de dose aplicada e que indiquem a quantidade real das doses de radia??o recebidas pelo produto. Os dos?metros devem ser inclu?dos na carga em n?mero suficientes e t?o pr?ximos uns dos outros que permitam assegurar que h? sempre um dos?metro na c?mara de radia??o. Quando forem utilizados dos?metros pl?sticos, devem ser usados dentro do limite de tempo estabelecido ap?s suas calibra??es. Igualmente as leituras dos valores devem ser feitas t?o pr?ximas quanto poss?vel da incid?ncia da radia??o. Os indicadores biol?gicos somente podem ser utilizados como meio de controle adicional.

17.15.4 Discos coloridos sens?veis ? radia??o podem ser utilizados para diferenciar as embalagens que foram submetidas ? radia??o, daquelas que n?o o foram; os mesmos n?o podem ser considerados como indicadores de garantia da esterilidade. Toda a informa??o obtida durante o processo deve ser registrada na documenta??o do lote.

17.15.5 Os m?todos de valida??o dos processos utilizados devem assegurar que os efeitos das varia??es da densidade do material das embalagens foram considerados.

17.15.5 Os procedimentos para a manipula??o dos materiais devem assegurar que n?o h? possibilidade de se misturar os produtos irradiados com os n?o irradiados. Cada embalagem deve ter um indicador sens?vel ?s radia??es que identifique aquelas que foram irradiadas.

17.15.6 A dose de radia??o total deve ser aplicada por um per?odo de tempo preestabelecido.

17.16 Esteriliza??o por ?xido de etileno

17.16.1 O m?todo de esteriliza??o utilizando ?xido de etileno s? deve ser usado quando nenhum outro m?todo for vi?vel. Durante a valida??o do processo, deve ser comprovado que n?o h? efeitos nocivos para o produto e que o tempo de ventila??o ? suficiente para que os res?duos do g?s e dos produtos reativos estejam abaixo do limite definido como aceit?vel para o produto.

17.16.2 ? essencial o contato direto entre o g?s e as c?lulas microbianas. A natureza e a quantidade dos materiais de embalagem podem afetar significativamente o processo.

17.16.3 Antes de serem submetidos ? a??o do g?s, os materiais devem alcan?ar e manter o equil?brio com a temperatura e a umidade exigidas pelo processo. O tempo utilizado nesse processo deve ser considerado, de modo a minimizar o tempo anterior ? esteriliza??o.

17.16.4 Cada ciclo de esteriliza??o deve ser monitorado com indicadores biol?gicos adequados, deve ser utilizado um n?mero apropriado dos mesmos, distribu?dos por toda a carga. A informa??o assim obtida deve fazer parte da documenta??o do lote.

17.16.5 Os indicadores biol?gicos devem ser conservados e utilizados conforme as instru??es do fabricante e seus desempenhos devem ser conferidos atrav?s de controles positivos.

17.16.6 Para cada ciclo de esteriliza??o, devem ser mantidos registros do tempo do ciclo de esteriliza??o, da press?o, da temperatura e da umidade dentro da c?mara durante o processo e da concentra??o do g?s. A press?o e a temperatura devem ser registradas em gr?fico durante todo o ciclo. Os registros devem fazer parte da documenta??o do lote.

17.16.7 Ap?s a esteriliza??o, a carga deve ser armazenada de forma controlada, sob condi??es de ventila??o, para que a presen?a de g?s residual e de produtos reativos decaia aos n?veis aceit?veis. Este processo deve ser validado.

17.17 Filtra??o de medicamentos que n?o podem ser esterilizados em seus recipientes finais

17.17.1 Sempre que poss?vel, os produtos devem ser esterilizados nos recipientes finais, preferencialmente por esteriliza??o por calor ?mido. Determinadas solu??es e l?quidos que n?o podem ser esterilizados em seus recipientes finais, podem ser filtrados para recipientes previamente esterilizados, atrav?s de filtros est?reis, que possuam tamanho de poros de 0,22 mm (ou menos) ou que tenham propriedades semelhantes, para a reten??o de microrganismos. Deve ser considerados a possibilidade de se complementar o processo de filtra??o com algumas fases de aquecimento.

17.17.2 N?o devem ser utilizados filtros que soltem fibras. A utiliza??o de filtros de amianto deve ser absolutamente exclu?da.

17.17.3 A integridade do filtro deve ser conferida atrav?s de um m?todo apropriado (como exemplo, aplica??o do ensaio de "ponto de bolha"), antes da sua utiliza??o e imediatamente ap?s sua utiliza??o.

O tempo gasto para filtrar um volume conhecido de uma determinada solu??o e a diferen?a de press?o utilizada deve ser determinados durante a valida??o do processo. Quaisquer diferen?as significativas em rela??o aos par?metros estabelecidos devem ser registradas e investigados. Os resultados destas verifica??es devem ser anotados na documenta??o do lote.

17.17.4 O filtro n?o deve afetar o produto, removendo seus ingredientes ativos ou acrescentando outras subst?ncias.

17.18 Finaliza??o das etapas de fabrica??o

17.18.1 Os recipientes devem ser selados mediante procedimentos adequados, devidamente validados. Amostras devem ser controladas em rela??o a sua integridade, segundo procedimentos estabelecidos. No caso de recipientes fechados ? v?cuo, as amostras devem ser controladas para verificar a manuten??o do v?cuo conforme per?odo de tempo pr? determinado.

17.18.2 Os recipientes finais que contenham produtos parenterais devem ser inspecionados individualmente. Se a inspe??o for visual, deve ser feita sob condi??es, adequadas e controladas, de luz e de contraste. Os operadores destinados a este trabalho devem ser submetidos a exames de acuidade visual peri?dicos, considerando as lentes corretivas, se for o caso e ter intervalos de descanso freq?entes no per?odo de trabalho. Se forem utilizados outros m?todos de inspe??o, o processo deve ser validado e a confiabilidade do equipamento deve ser verificada periodicamente.

17.19 Controle de qualidade

17.19.1 As amostras coletadas para o ensaio de esterilidade devem ser representativas da totalidade do lote, devendo ser dada aten??o especial nas partes do lote que representam maior risco de contamina??o, como por exemplo:

a) Produtos que tenham passado por processo de enchimento ass?ptico - as amostras devem incluir os recipientes do in?cio e do fim do lote, e ainda ap?s qualquer interrup??o significativa do trabalho;

b) Produtos que tenham sido esterilizados pelo calor na sua embalagem final - as amostras devem incluir embalagens das zonas potencialmente mais frias da carga.

17.19.2 O ensaio de esterilidade aplicado ao produto final deve ser considerado como a ?ltima de uma s?rie de medidas de controle, atrav?s da qual ? garantida a esterilidade. O resultado do ensaio somente pode ser interpretado em conjunto com os registros sobre as condi??es ambientais e os registros relativos ? fabrica??o do lote.

17.19.3 Os lotes que n?o foram aprovados no teste inicial de esterilidade, n?o podem ser aprovados com base em um segundo teste, salvo ser for realizada uma investiga??o do tipo de microrganismo encontrado e dos registros sobre as condi??es ambientais e sobre o processamento dos lotes, e o resultado desta investiga??o demonstre que o teste inicial n?o era v?lido.

17.19.4 No caso de produtos injet?veis, deve ser controlada a presen?a de endotoxinas na ?gua utilizada, nos produtos intermedi?rios e terminados, utilizando um m?todo farmacop?ico que tenha sido validado para cada tipo de produto.

18. Produtos biol?gicos

18.1 Alcance

18.1.1 O objetivo deste cap?tulo ? complementar as "Boas Pr?ticas para a Fabrica??o de Medicamentos", refor?ando os pontos espec?ficos sobre a fabrica??o de produtos biol?gicos.

18.1.2 Os procedimentos regulamentares necess?rios para o controle de produtos biol?gicos s?o, em grande parte, determinados pela origem dos produtos e pelas tecnologias de fabrica??o utilizadas.

Os procedimentos de fabrica??o contidos neste Regulamento incluem:

crescimento de cepas de microrganismos e de c?lulas eucari?ticas;

extra??o de princ?pios ativos a partir de fluidos biol?gicos ou de tecidos de origem animal ou vegetal (alerg?nicos);

t?cnica de DNA recombinante (rDNA);

t?cnica de hibridoma;

multiplica??o de microrganismos em embri?es ou em ?rg?os de animais.

18.1.3 Os produtos biol?gicos fabricados com estas tecnologias incluem ant?genos, vacinas, horm?nios, citocinas, enzimas, derivados de plasma humano, soros hiperimunes (heter?logos), produtos de biotecnologia e anticorpos monoclonais

18.2 Gloss?rio

As defini??es apresentadas abaixo se aplicam aos termos usados neste Regulamento, os quais podem apresentar significados diferentes, em outros contextos.

?rea limpa

?rea com controle ambiental definido em termos de contamina??o por part?culas vi?veis ou n?o vi?veis, projetada, constru?da e utilizada de forma a reduzir a introdu??o, gera??o e reten??o de contaminantes em seu interior.

Banco de C?lulas de Fabrica??o (BCF)

Ampolas contendo c?lulas, obtidas a partir de uma ampola de C?lula Semente, conservadas a temperatura menor ou igual a -70? C, utilizadas para a produ??o de Cultivos Celulares.

C?lula Semente

Ampolas contendo c?lulas de origem animal, de proced?ncia conhecida,

conservadas a temperatura menor ou igual a -70? C.

Coleta Individual

Suspens?o de microorganismos obtida a partir de um In?culo de Produ??o que tenha sido inoculada e coletada em um ?nico ciclo de produ??o.

Cultivo Celular de Produ??o

Suspens?o de c?lulas, obtida a partir de uma ou mais ampolas do Banco de C?lulas de Fabrica??o, que tenha sido inoculada e coletada em um ?nico ciclo de produ??o.

In?culo de Produ??o

Suspens?o de microorganismos, de composi??o uniforme, obtida a partir de uma ou mais ampolas do Lote-Secund?rio.

Lote-semente

Ampolas contendo microorganismos preservados, de composi??o uniforme, obtida a partir de uma cepa preservada e de proced?ncia conhecida.

Lote-secund?rio (Trabalho)

Ampolas contendo microorganismos preservados, de composi??o uniforme, obtido a partir de um Lote-semente.

Registro de lote

Conjunto de documentos relacionados ? fabrica??o de um determinado lote de produto terminado. Tais documentos descrevem os procedimentos de produ??o e registram todas as opera??es relacionadas ? qualidade do lote, incluindo o Certificado de Libera??o do Lote.

18.3 Considera??es gerais

18.3.1 A fabrica??o de produtos biol?gicos deve ser feita de acordo com os princ?pios b?sicos das Boas Pr?ticas de Fabrica??o (BPF). Em conseq??ncia, os pontos tratados neste cap?tulo s?o considerados complementares ?s normas gerais estabelecidas nas "Boas Pr?ticas para a Fabrica??o de Medicamentos" e relacionam-se especificamente com a produ??o e controle de qualidade de medicamentos biol?gicos.

18.3.2 A forma como se produzem, inspecionam e administram os produtos biol?gicos tornam necess?rias certas precau??es especiais. Ao contr?rio dos medicamentos quimicamente definidos, que normalmente s?o fabricados e controlados por t?cnicas qu?micas e f?sicas reprodut?veis, os produtos biol?gicos s?o fabricados com tecnologias que envolvem processos e materiais biol?gicos nem sempre reproduz?veis.

18.3.3 Os processos de produ??o de biol?gicos t?m uma variabilidade intr?nseca e portanto, a degrada??o e a natureza dos subprodutos n?o s?o constantes. Por esta raz?o, na fabrica??o de produtos biol?gicos ? ainda mais cr?tico o cumprimento das recomenda??es estabelecidas pelas BPF, durante todas as fases de produ??o.

18.3.4 O controle de qualidade dos produtos biol?gicos quase sempre implica no emprego de t?cnicas biol?gicas que t?m uma variabilidade maior que as determina??es f?sico-qu?micas. O controle durante o processo adquire grande import?ncia na produ??o dos produtos biol?gicos, porque certos desvios de qualidade n?o s?o detectados nos ensaios de controle de qualidade realizados no produto terminado.

18.3.5 Este Regulamento n?o estabelece normas detalhadas para classes espec?ficas de produtos biol?gicos e, por conseguinte, deve-se considerar a orienta??o pertinente contida nas Normas de Produ??o e Controle de Qualidade espec?fica para cada produto, quando existentes.

18.4 Pessoal

18.4.1 A fabrica??o de medicamentos biol?gicos deve ser dirigida por pessoa que domine as t?cnicas de fabrica??o e que conhe?a os princ?pios cient?ficos nos quais se fundamentam essas t?cnicas. O quadro de pessoal deve incluir especialistas com forma??o espec?fica para os produtos produzidos nas instala??es.

18.4.2 Deve-se selecionar cuidadosamente o pessoal que trabalha em ?reas limpas, para assegurar o cumprimento dos requerimentos das Boas Pr?ticas de Fabrica??o. Os funcion?rios selecionados n?o devem apresentar qualquer dist?rbio de sa?de que possa comprometer a integridade do produto.

18.4.3 O pessoal deve cumprir rigorosamente com os procedimentos de limpeza e higiene pessoal.

18.4.4 O pessoal deve ser orientado para informar qualquer dist?rbio de sa?de (diarr?ia, tosse, resfriados, pele contaminada, feridas e febre de origem desconhecida) que possa provocar contamina??o de microrganismos no ambiente de trabalho, diferente aos utilizados na produ??o.

18.4.5 Devem ser realizados exames m?dicos de admiss?o e peri?dicos no pessoal para detectar qualquer dist?rbio de sa?de.

18.4.6 Toda altera??o do estado de sa?de que possa afetar a qualidade do produto implica na exclus?o da pessoa das ?reas de produ??o.

18.4.7 Quando se trabalha em ?reas limpas, devem estar presentes somente os m?nimos de pessoas necess?rios. Na medida do poss?vel, os procedimentos de inspe??o e controle devem ser realizados externamente a essas ?reas.

18.4.8 Durante a jornada de trabalho, o pessoal n?o deve passar das ?reas onde se manipulam microrganismos ou animais vivos para instala??es onde se trabalha com outros produtos ou organismos, a menos que, se apliquem medidas de descontamina??o definidas, inclusive a troca de uniforme e cal?ados.

18.4.9 N?o devem entrar nas ?reas de produ??o pessoas estranhas exceto para fins espec?ficos e, em ?ltimo caso, devem estar vestidas com roupas apropriadas e esterilizadas.

18.4.10 O pessoal designado para a produ??o deve ser distinto do pessoal respons?vel pelo cuidados dos animais.

18.4.11 Para garantir a qualidade dos produtos fabricados, o pessoal deve ser treinado nas Boas Pr?ticas de Fabrica??o e ter forma??o e conhecimentos das ?reas espec?ficas, de acordo com o produto fabricado.

18.4.12 Devem existir registros dos treinamentos. Os programas de treinamentos devem ser avaliados periodicamente para comprova??o de sua efic?cia.

18.4.13 Todo pessoal envolvido direta ou indiretamente na produ??o deve ser imunizado com vacinas espec?ficas e, quando necess?rio, submetido a provas peri?dicas para detec??o de sinais de doen?as infecto-contagiosas.

18.4.14 Quando se fabricam vacinas BCG, o acesso ?s ?reas de produ??o deve ser restrito ao pessoal cuidadosamente monitorado por exames m?dicos peri?dicos.

18.4.15 No caso da fabrica??o de derivados de sangue ou de plasma humano, deve-se imunizar o pessoal com a vacina contra a hepatite B.

18.5 Instala??es e Equipamentos

18.5.1 Como princ?pio geral, as instala??es devem estar localizadas, projetadas, constru?das, adaptadas e conservadas para adequarem-se ?s opera??es que nelas se realizam. As ?reas utilizadas na produ??o, os laborat?rios de controle de qualidade e todas as demais ?reas (inclusive aquelas destinadas aos animais utilizados para a fabrica??o de produtos biol?gicos) devem ser projetadas de maneira a reunir as melhores condi??es de higiene e prote??o contra p?, insetos e roedores e constru?das com materiais apropriados para o fim ao qual se destinam.

18.5.2 As superf?cies internas (paredes, piso e teto) devem ser lisas sem rachaduras; n?o devem soltar material e devem ser de f?cil limpeza e desinfec??o.

18.5.3 Deve-se evitar os ralos nas ?reas de produ??o para elimina??o de res?duos, a menos que sejam necess?rios, e quando existirem, estes devem possuir sif?es de f?cil limpeza e desinfec??o, com v?lvulas para evitar o contra fluxo.

18.5.4 Nas ?reas limpas n?o deve haver ralos.

18.5.5 Se existir canalete para escoamento de l?quidos, no piso, o mesmo deve ser aberto, com pouca profundidade, de f?cil limpeza, e estar conectado ? drenagem, de modo a evitar a entrada de contaminantes na ?rea.

18.5.6 N?o devem ser instalados lavat?rios em ?reas limpas classes A, B e C. Os lavat?rios instalados em outras ?reas limpas devem ser de material de f?cil limpeza, como a?o inoxid?vel.

18.5.7 Devem ser tomados cuidados especiais para evitar a contamina??o do sistema de elimina??o de res?duos, com efluentes perigosos.

18.5.8 Deve-se evitar a dissemina??o pelo ar, dos microrganismos pat?genos manipulados na produ??o.

18.5.9 Deve-se evitar a contamina??o do produto por outros microorganismos e subst?ncias, inclusive os provenientes do pessoal envolvido no processo de produ??o.

18.5.10 A ilumina??o, calefa??o, ventila??o e, quando necess?rio, o sistema de ar condicionado, devem ser projetados para manter a temperatura e a umidade relativa do ar nas condi??es apropriadas para cada produto; reduzir ao m?nimo a contamina??o e deve-se tamb?m levar em considera??o o conforto do pessoal que trabalha com vestimenta protetora.

18.5.11 Os edif?cios devem estar em boas condi??es de conserva??o e devem ser inspecionados com regularidade para identificar a necessidade de efetuar os reparos.

18.5.12 Deve-se tomar cuidados especiais para assegurar que as opera??es de reparo ou manuten??o dos edif?cios n?o afetem os produtos.

18.5.13 As instala??es devem proporcionar espa?o suficiente para que as opera??es sejam realizadas de forma segura e permitir a continuidade e efici?ncia do trabalho.

18.5.14 Todos os edif?cios e demais ?reas devem estar em condi??es satisfat?rias de limpeza e higiene em tempo integral.

18.5.15 As ?reas utilizadas no trabalho com tecidos animais e microrganismos n?o utilizados no processo de produ??o, assim como, onde s?o realizados os ensaios com animais ou microrganismos, devem ser separadas das instala??es utilizadas na produ??o de produtos biol?gicos est?reis, com sistemas de ventila??o independente e pessoal distinto.

18.5.16 Nas ?reas utilizadas para a produ??o de produtos em campanha, o projeto das instala??es e a disposi??o dos equipamentos devem permitir limpeza e sanitiza??o rigorosas ap?s a produ??o, e quando necess?rio, a descontamina??o eficaz atrav?s de esteriliza??o e/ou fumiga??o. Todos os processos utilizados devem ser validados.

18.5.17 O lote semente e o banco de c?lula, utilizados na fabrica??o de produtos biol?gicos devem ser armazenados separados de outros materiais. O acesso a tais materiais deve ser restrito a pessoal autorizada.

18.5.18 Os microrganismos vivos devem ser manipulados em equipamentos e com procedimentos que assegurem a manuten??o da pureza das culturas, bem como, proteja o operador da contamina??o com o referido microrganismo.

18.5.19 Produtos biol?gicos, como vacinas com microrganismos mortos, tox?ides, extratos de bact?rias, inclusive os preparados pelas t?cnicas de DNA recombinante, podem, uma vez inativados, ser envasados nas mesmas instala??es utilizadas para outros produtos biol?gicos est?reis, desde que se tomem medidas adequadas de descontamina??o ap?s o envase, incluindo, limpeza e esteriliza??o.

Todos os processos utilizados devem ser validados.

18.5.20 Produtos biol?gicos provenientes de microrganismos esporulados devem ser manipulados em instala??es exclusivas para este grupo de produtos, at? que se termine o processo de inativa??o.

Quando se tratar de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum e Clostridium tetani, devem ser utilizadas instala??es isoladas e destinadas exclusivamente, para cada um desses produtos.

18.5.21 Quando em uma instala??o ou conjunto de instala??es se realizam prepara??es de microrganismos esporulados para produ??o em campanha, deve ser produzido somente um produto de cada vez.

18.5.22 A fabrica??o de produtos derivados do sangue ou plasma humanos, deve-se realizar em instala??es e equipamentos destinados exclusivamente para esse prop?sito.

18.5.23 Todos os recipientes que cont?m subst?ncias biol?gicas, de qualquer etapa de produ??o, devem estar identificados com etiquetas firmemente aderidas.

18.5.24 A contamina??o cruzada deve ser evitada atrav?s da ado??o de qualquer uma das seguintes medidas ou de todas elas:

18.5.24.1 realizar a produ??o e o envase em ?reas espec?ficas;

18.5.24.2 evitar a produ??o de diferentes produtos ao mesmo tempo; a menos que estejam efetivamente em ?reas fisicamente separadas;

18.5.24.3 transferir os materiais biol?gicos com seguran?a;

18.5.24.4 trocar de vestu?rio quando entrar em ?reas produtivas diferentes,

18.5.24.5. limpar e descontaminar cuidadosamente os equipamentos;

18.5.24.6 tomar precau??es contra os riscos de contamina??o causados pela recircula??o do ar no ambiente limpo ou pelo retorno acidental do ar eliminado;

18.5.24.7 utilizar "sistemas fechados" na produ??o;

18.5.24.8 evitar a forma??o de aeross?is (principalmente por centrifuga??o e misturas);

18.5.24.9 proibir a entrada de amostras patol?gicas nas ?reas utilizadas para a produ??o de subst?ncias biol?gicas;

18.5.24.10 utilizar recipientes esterilizados e, quando necess?rio, recipientes despirogenizados.

18.5.25 A prepara??o de produtos est?reis deve ser realizada em ?rea limpa com press?o positiva de ar. Por?m, todos os organismos considerados pat?genos devem ser manipulados com press?o negativa de ar, em locais especialmente reservados para esse prop?sito, de acordo com as normas de isolamento para o produto em quest?o.

18.5.26 As ?reas onde se manipulam microorganismos pat?genos devem ter sistema exclusivo de circula??o do ar. O ar deve ser eliminado atrav?s de filtros esterilizantes cujo funcionamento e efici?ncia devem ser verificados periodicamente. Os filtros utilizados devem ser incinerados ap?s o descarte.

18.5.27 Quando forem utilizados na produ??o de produtos microorganismos pat?genos, a ?rea de produ??o deve possuir sistemas espec?ficos de descontamina??o dos efluentes.

18.5.28 As tubula??es, v?lvulas e filtros de ventila??o dos equipamentos devem ser projetados de forma a facilitar sua limpeza e esteriliza??o. As v?lvulas dos recipientes de fermenta??o devem ser esteriliz?veis e apropriadas para o uso.

18.5.29 Pode-se conservar nas ?reas de produ??o pequenas quantidades de subst?ncias a serem utilizadas durante o processo de produ??o, desde que n?o sejam devolvidas ao almoxarifado.

18.5.30 As mat?rias-primas em p?, utilizadas na prepara??o de meios de cultura, tamp?es, etc., devem ser manipuladas fora das ?reas limpas e de purifica??o, visando reduzir ao m?nimo a contamina??o do produto com part?culas.

18.6 Produ??o

18.6.1 Em todas as opera??es de fabrica??o devem seguir os Procedimentos Operacionais Padr?o (POP), devidamente atualizados.

18.6.2 As especifica??es das mat?rias-primas devem incluir detalhes, tais como: fabricante, proced?ncia, processo de produ??o e an?lises de controle de qualidade realizado. A libera??o das mat?rias-primas para uso na produ??o est? condicionada a sua pr?via aprova??o pelo controle de qualidade da empresa.

18.6.3 O meio de cultura deve ser adicionado ao tanque de fermenta??o ou a outro recipiente sob condi??es controladas para evitar contamina??o. Deve-se ter cuidado para assegurar que os recipientes estejam corretamente conectados durante a transfer?ncia do meio de cultura.

18.6.4 Se poss?vel, os meios de cultura devem ser esterilizados in situ.

18.6.5 Se poss?vel, devem ser utilizados filtros est?reis instalados e esterilizados em linha, para a adi??o de gazes, meios de culturas, ?cidos, ?lcalis, agentes antiespumantes, etc., aos recipientes de fermenta??o.

18.6.6 O processo de esteriliza??o deve ser validado.

18.6.7 Quando for realizado um processo de inativa??o durante a produ??o, devem ser tomadas medidas para evitar o risco de contamina??o cruzadas entre os produtos ativos e inativos.

18.6.8 A coluna de cromatografia utilizada na produ??o de produtos biol?gicos, deve ser dedicada ? purifica??o de um ?nico produto, devendo ser esterilizada ou sanitizada ap?s cada ciclo de processo. Deve-se definir a vida ?til da resina utilizada e o m?todo de sua esteriliza??o e/ou sanitiza??o utilizado. Deve-se estabelecer limites m?ximos de carga microbiana e de endotoxinas da coluna.

18.6.9 Na produ??o de Hemoderivados, o plasma humano utilizado como mat?ria-prima, deve ser proveniente de unidades de sangue total e/ou de plasmaf?rese que tenham sido submetidas, individualmente aos controles sorol?gicos obrigat?rios estabelecidos pelas Normas Nacionais. Cada unidade de plasma testado deve ser n?o reagente aos controles sorol?gicos realizados.

18.7 Rotulagem

18.7.1 Todos os produtos devem ser claramente identificados.

Os r?tulos utilizados devem manter-se bem aderidos ao corpo dos recipientes, quaisquer que sejam as condi??es de armazenamento.

Se o recipiente de envase definitivo n?o permitir a coloca??o de um r?tulo, este deve ser acondicionado em uma embalagem rotulada.

18.8 Registros de lote

18.8.1 Os registros dos lotes, devem fornecer os dados completos do hist?rico de fabrica??o de cada lote e mostrar que estes foram produzidos, envasados e controlados de acordo com os procedimentos aprovados.

18.8.2 Deve existir uma ordem de produ??o para cada tamanho de lote, que seja c?pia fiel da f?rmula padr?o/mestre.

18.8.3 Todos os dados necess?rios para o acompanhamento das diferentes etapas do processo de produ??o e dos testes de controle de qualidade de cada lote devem ser registrados.

18.8.4 O registro de cada lote de produto fabricado devem ser mantidos pelo fabricante por, no m?nimo, dois anos ap?s o vencimento do prazo de validade do lote.

18.9 Garantia da qualidade

18.9.1 A Garantia da Qualidade e/ou o Controle de Qualidade t?m as seguintes responsabilidades, entre outras:

18.9.1.1 Aprovar os Procedimentos Operacionais Padr?o (POPs) para cada processo de produ??o e de controle de qualidade;

18.9.1.2 assegurar que as amostras utilizadas nos testes estejam identificadas e acondicionadas de modo a manterem sua integridade;

18.9.1.3 assegurar que sejam realizados monitoramentos constantes das condi??es ambientais;

18.9.1.4 assegurar o perfeito funcionamento dos equipamentos e instrumentos utilizados nas etapas de produ??o e controle de qualidade;

18.9.1.5 avaliar e aprovar mat?rias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedi?rios, a granel e acabado;

18.9.1.6 assegurar as condi??es adequadas de armazenamento de mat?rias primas, produtos intermedi?rios e terminados;

18.9.1.7 determinar a estabilidade dos produtos terminados e, quando necess?rio, das mat?rias-primas, produtos intermedi?rios e a granel;

18.9.1.8 estabelecer prazo de validade para cada produto em fun??o das condi??es espec?ficas de estabilidade;

18.9.1.9 estabelecer as especifica??es dos materiais, os procedimentos de produ??o e controle de qualidade e a data de suas revis?es.

18.10 Controle de qualidade

18.10.1 O Controle de Qualidade deve ser independente da produ??o.

18.10.2 O Controle de Qualidade deve ter ?rea e equipamentos necess?rios e suficientes para operar como uma unidade completa, com ?reas apropriadas para arquivar documentos, manter amostras de refer?ncia e realizar os testes de controle de qualidade.

18.10.3 Os ensaios de controle de qualidade, que n?o podem ser realizados no produto terminado, devem ser realizados em uma etapa definida da produ??o.

18.10.4 Determinadas etapas de produ??o devem ser monitoradas e registradas continuamente, pelo controle de qualidade, durante o processo de produ??o.

18.10.5 Deve-se ter especial cuidado nos procedimentos de controle de qualidade quando se utilizam linhagens de c?lulas cont?nuas para a obten??o de produto biol?gico.

18.11 Instala??es para os animais

18.11.1 Os animais empregados na produ??o e no controle de qualidade devem ser alojados em instala??es independentes das demais ?reas da empresa, com sistemas independentes de ventila??o.

18.11.2 O projeto das instala??es e os materiais de constru??o utilizados devem permitir a manuten??o das ?reas em condi??es higi?nicas e possuir prote??o contra entrada de insetos e de outros animais.

18.11.3 O pessoal que trabalha com animais deve utilizar vestimentas de uso exclusivo da ?rea.

18.11.4 As instala??es para o cuidado dos animais devem incluir ?rea de isolamento para a quarentena de animais que ingressam e ?rea para armazenar os alimentos.

18.11.5 A ?rea de inocula??o dos animais deve ser distinta daquela destinada ? realiza??o de necropsia.

18.11.6 Deve existir instala??o para a desinfec??o das gaiolas, se poss?vel, esteriliza??o com vapor.

18.11.7 ? necess?rio controlar e registrar o estado de sa?de dos animais utilizados.

18.11.8 S?o necess?rias precau??es especiais quando se utilizam macacos na produ??o ou no controle de qualidade.

18.11.9 Os dejetos e cad?veres de animais devem ser eliminados com seguran?a, descontaminados por esteriliza??o e, se poss?vel, incinerados.

19. Valida??o dos Processos de Fabrica??o

19.1 Alcance

19.1.1 O objetivo deste cap?tulo ? estabelecer os princ?pios e conceitos dos procedimentos de valida??o de forma complementar as "Boas Pr?ticas para a Fabrica??o de Medicamentos", refor?ando os pontos espec?ficos sobre valida??o dos processos de fabrica??o de medicamentos.

19.1.2 Valida??o ? um ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, opera??o, ou sistema realmente conduza aos resultados esperados.

19.1.3 A valida??o dos processos ? um requerimento adicional as "Boas Pr?ticas para a Fabrica??o de Medicamentos", portanto, ? de aplica??o geral para todos os medicamentos.

19.1.4 Qualquer procedimento diferente dos princ?pios gerais descritos neste cap?tulo n?o ? reconhecido, a menos que, seja demonstrada sua validade.

19.1.5 O cumprimento das "Boas Pr?ticas para a Fabrica??o de Medicamentos" requer a valida??o dos processos de produ??o, como tamb?m, a valida??o de qualquer altera??o ou mudan?a introduzida nos processos produtivos, que possam afetar a qualidade do produto.

19.1.6 Deve-se realizar a valida??o de todos os processos de fabrica??o e atividades de suporte, incluindo as opera??es de limpeza.

19.1.7 A valida??o dos procedimentos anal?ticos tem por objetivo demonstrar que os m?todos de ensaios utilizados apresentam resultados que permitem avaliar objetivamente a qualidade dos medicamentos, conforme os par?metros especificados. Cada novo procedimento anal?tico deve ser validado.

Nota: Reda??o conforme publica??o oficial.

19.1.7 Os equipamentos, instrumentos e vidrarias utilizados nos ensaios anal?ticos devem estar qualificados e ou certificados. Os instrumentos de medi??o usados para esta qualifica??o, devem estar calibrados.

19.2 Gloss?rio

As defini??es apresentadas abaixo se aplicam aos termos usados neste Regulamento. Os mesmos podem apresentar significados diferentes, em outros contextos.

Calibra??o

Conjunto de opera??es que estabelecem, sob condi??es especificadas, a rela??o entre os valores indicados por um instrumento de medida, sistema, ou valores apresentados por um material de medida, comparados ?queles obtidos com um padr?o de refer?ncia, correspondente.

Crit?rio de aceita??o

Crit?rio que estabelece os limites de aceita??o das especifica??es de mat?rias-primas, produto ou processos/sistemas, necess?rios para se tomar a decis?o de aceitar ou n?o, em rela??o a determinado plano de amostragem, quando aplic?vel.

Especifica??es

Documento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabrica??o. As especifica??es servem como base da avalia??o da qualidade.

Plano Mestre de Valida??o (PMV)

Planejamento de todas as atividades de valida??o com os objetivos, procedimentos, prazos e responsabilidades definidos.

Processo de Produ??o

Produ??o de medicamentos a partir de mat?rias-primas definidas, em processo ?nico ou em seq??ncia de processos, envolvendo as instala??es, pessoal, documenta??o e ambiente.

Protocolo de Valida??o

Documento da empresa espec?fico para cada atividade que descreve os procedimentos a serem realizados na valida??o, incluindo os crit?rios de aceita??o para a aprova??o de um processo de produ??o ou de parte do mesmo.

Qualifica??o de equipamentos (QE)

Conjunto de opera??es que estabelece sob condi??es especificadas, que os resultados dos testes de determinado equipamento demonstram que o mesmo apresenta o desempenho previsto. Os instrumentos e sistemas de medi??o devem estar calibrados.

Qualifica??o de instala??o (QI)

Conjunto de opera??es que estabelece, sob condi??es especificadas, que a instala??o dos equipamentos, utilidades, instrumentos de pesagem e medidas e ?reas de produ??o; na fabrica??o de medicamentos, foram selecionados adequadamente e encontram-se corretamente instalados, de acordo com as especifica??es estabelecidas.

Qualifica??o operacional (QO)

Conjunto de opera??es que estabelece, sob condi??es especificadas, que o sistema ou sub-sistema apresenta desempenho conforme previsto, em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execu??o dos testes, devem ser identificados e calibrados antes de serem usados.

Relat?rio de valida??o

Documento no qual encontram-se reunidos os registros, resultados e avalia??o de um processo ou sistema de valida??o conclu?do.

Revalida??o

Repeti??o do processo de valida??o aprovado, que fornece a garantia de que as mudan?as introduzidas no processo/equipamento, de acordo com as mudan?as dos procedimentos, ou repeti??o peri?dica realizada a intervalos programados, n?o afetam adversamente as caracter?sticas do processo nem a qualidade do produto.

Testes de escolha/pior caso

Uma condi??o ou conjunto de condi??es abrangendo os limites superior e inferior de processamento e as respectivas circunst?ncias, dentro das especifica??es dos Procedimentos Operacionais Padr?o, que apresentam as maiores possibilidades de defeito do produto ou do processo, quando comparadas com as condi??es ideais.

Valida??o

Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, opera??o ou sistema, realmente conduz aos resultados esperados.

19.3 Considera??es gerais

19.3.1 A valida??o ? parte integrante da Garantia da Qualidade.

A valida??o, envolve o estudo sistem?tico das instala??es, sistemas e processos com o objetivo de determinar se os mesmos desempenham suas fun??es de forma adequada e consistente, conforme especificado. Uma opera??o validada assegura a produ??o de lotes uniformes que atendem ?s especifica??es requeridas.

19.3.2 Ao contr?rio de muitos outros requisitos das BPF, a valida??o por si s?, n?o melhora os processos. Ela apenas pode confirmar ou n?o, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle.

19.3.3 Todas as atividades de desenvolvimento de produtos devem ser conclu?das com uma fase de valida??o, isto inclui, especialmente, a fabrica??o de produtos sob pesquisa cl?nica e quando for iniciada a produ??o em escala industrial de produtos desenvolvidos em plantas piloto.

19.3.4 As valida??es realizadas durante a fase de desenvolvimento dos produtos, n?o garantem que todos os processos produtivos tenham sido adequadamente validados. Em conseq??ncia, a valida??o deve ser discutida dentro de um contexto mais amplo, como uma atividade iniciada durante o desenvolvimento e que, continua at? o est?gio da produ??o industrial.

19.3.5 Os processos de valida??o requerem a colabora??o m?tua de todos os setores envolvidos tais como: desenvolvimento, produ??o, engenharia, manuten??o, garantia da qualidade e controle de qualidade.

19.3.5 A valida??o permite:

19.3.5.1 Aperfei?oar os conhecimentos dos processos produtivos e desta forma assegurar que os processos encontram-se sob controle.

19.3.5.2 Diminuir os riscos de desvio de qualidade.

19.3.5.3 Diminuir os riscos da n?o conformidade aos requisitos estabelecidos.

19.3.5.4 Diminuir a quantidade de testes de controle de qualidade nas etapas de controle em processo e no produto terminado.

19.4 Tipos de valida??o de processo

19.4.1 Valida??o prospectiva

A valida??o prospectiva ? um ato documentado, baseado na execu??o de um plano de testes previamente definidos, que demonstre que um novo sistema, processo, equipamento ou instrumento, ainda n?o operacionalizado, satisfaz as especifica??es funcionais e expectativas de desempenho.

19.4.1.1 A valida??o prospectiva ? realizada durante o est?gio de desenvolvimento do produto, atrav?s da an?lise dos riscos do processo de fabrica??o, o qual ? detalhado em passos individuais;

estes, por sua vez, s?o definidos com base na experi?ncia passada para determinar se os mesmos podem ocasionar situa??es cr?ticas.

19.4.1.2 Devem ser identificados os pontos cr?ticos, avaliados quanto a sua probabilidade e extens?o, e suas causas pesquisadas.

Os planos de pesquisa, s?o definidos, estabelecendo as prioridades e sua avalia??o final.

19.4.1.3 Se, ao final do processo de valida??o, os resultados s?o aceit?veis, o processo ? satisfat?rio. Se os resultados forem insatisfat?rios deve-se buscar modifica??o no processo at? que o mesmo apresente resultados aceit?veis. Esta forma de valida??o ? essencial para limitar o risco de erros que ocorrem em escala de produ??o industrial.

19.4.2 Valida??o concorrente ou simult?nea

A valida??o concorrente ? realizada durante a produ??o de rotina. Este m?todo somente ? eficaz caso no est?gio de desenvolvimento do produto tenha resultado no conhecimento adequado das bases do processo. Os primeiros lotes de produ??o industrial devem ser monitorados da forma mais abrangente poss?vel. A natureza e as especifica??es dos testes subseq?entes em processo e finais est?o baseados na avalia??o dos resultados do referido monitoramento.

19.4.2.1 A valida??o concorrente, junto com uma an?lise de tend?ncia incluindo os estudos de estabilidade, deve ser realizada com a extens?o adequada ao longo da vida do produto.

19.4.3 Valida??o retrospectiva

Valida??o retrospectiva ? um ato documentado, baseado na revis?o e an?lise de registros hist?ricos, atestando que um sistema, processo, equipamento ou instrumento, j? em uso, satisfaz as especifica??es funcionais e expectativas de desempenho.

19.4.3.1 A valida??o retrospectiva envolve a verifica??o da experi?ncia passada de produ??o, assumindo-se que a composi??o, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados; a referida experi?ncia e os resultados dos testes de controle em processo e final s?o avaliados. As dificuldades e defeitos registrados na produ??o s?o analisados para determinar os limites dos par?metros do processo.

Pode ser realizada uma an?lise de tend?ncia para determinar a extens?o na qual os par?metros do processo encontram-se dentro da faixa permiss?vel.

19.4.3.2 Obviamente, a qualifica??o retrospectiva n?o ? uma medi??o da garantia da qualidade em si pr?pria, e nunca deve ser aplicada a novos processos ou produtos. Somente pode ser considerada em circunst?ncias especiais, p. ex., quando os requisitos de valida??o s?o estabelecidos pela primeira vez dentro da empresa.

Neste caso a valida??o retrospectiva pode ser ?til para estabelecer as prioridades do programa de valida??o. Caso os resultados da valida??o retrospectiva sejam positivos, isto indica que o processo n?o tem necessidade de aten??o imediata e pode ser validado de acordo com a programa??o normal.

19.4.4 Revalida??o

A revalida??o ? necess?ria para assegurar que as mudan?as intencionais ou n?o, no processo de produ??o, equipamentos e no ambiente, n?o afetam adversamente as caracter?sticas do processo e qualidade do produto. A revalida??o pode ser dividida em duas amplas categorias:

19.4.4.1. Revalida??o ap?s qualquer mudan?a que pode alterar a qualidade do produto.

19.4.4.1.1 A revalida??o deve ser realizada por ocasi?o da introdu??o de quaisquer mudan?as que afetem a fabrica??o e/ou o procedimento padr?o, com influ?ncia sobre as caracter?sticas de desempenho estabelecidas para o produto.

19.4.4.1.2 Cada mudan?a de mat?ria-prima, material de embalagem, processo de fabrica??o, equipamento, controles em processo, ?reas de fabrica??o e utilidades (?gua, vapor, etc.), deve ser avaliada pelo grupo de valida??o da empresa, que decide se a mesma ? suficientemente significativa para justificar a revalida??o e, sua abrang?ncia.

19.4.4.1.3 A revalida??o ap?s as mudan?as pode estar baseada no desempenho dos mesmos testes e atividades realizados durante a valida??o original, incluindo os testes em processo e ?queles referentes aos equipamentos.

Algumas mudan?as t?picas que requerem revalida??o:

Da mat?ria-prima: mudan?as das propriedades f?sicas como:

densidade, viscosidade, granulometria e tipo de cristal, que podem afetar adversamente o processo ou o produto.

Do material de embalagem: qualquer mudan?a do procedimento de embalagem que possa afetar a estabilidade do produto, por exemplo, substitui??o do material de envase de pl?stico por vidro.

Do processo: qualquer mudan?a que pode afetar os passos subseq?entes do processo e a qualidade do produto, por exemplo, tempo de mistura, temperatura de secagem e processo de resfriamento.

Do equipamento, incluindo instrumentos de medi??o: qualquer substitui??o, reparo e manuten??o que possam afetar tanto o processo como o produto;

Na ?rea de produ??o e utilidades: qualquer substitui??o, reparo e manuten??o que possam afetar tanto o processo como o produto, por exemplo: o reparo e manuten??o do sistema de ventila??o podem mudar as condi??es ambientais e em conseq??ncia, pode ser necess?ria sua revalida??o, principalmente na fabrica??o de produtos est?reis.

Quando s?o detectados desvios durante uma auto-inspe??o ou auditoria, ou durante a an?lise cont?nua da tend?ncia dos dados de processo.

19.4.4.2 Revalida??o peri?dica:

As mudan?as do processo podem ocorrer gradualmente, mesmo quando operadores experientes trabalham corretamente, de acordo com m?todos estabelecidos. De forma semelhante, o desgaste do equipamento tamb?m pode causar mudan?as graduais. A revalida??o em intervalos programados ? recomend?vel, inclusive em caso onde n?o tenham sido efetuadas mudan?as, considerando os desgaste dos equipamentos e poss?veis erros humanos.

19.4.4.2.1 A decis?o de implementar a revalida??o peri?dica deve estar baseada principalmente na revis?o de dados hist?ricos, gerados durante os testes em processo e do produto terminado, ap?s a ?ltima valida??o, tendo por objetivo verificar se o processo se encontra sob controle. Durante a revis?o dos referidos dados hist?ricos, deve ser avaliada qualquer tend?ncia dos dados coletados.

19.4.4.2.2 Em alguns processos produtivos, os seguintes pontos devem ser verificados por ocasi?o da revalida??o:

19.4.4.2.2.1 Se ocorreram qualquer mudan?a da f?rmula, procedimentos, tamanho do lote, etc. Em caso positivo, se foi avaliado seu impacto sobre o produto.

19.4.4.2.2.2 Se as calibra??es foram realizadas de acordo com a programa??o estabelecida.

19.4.4.2.2.3 Se a manuten??o preventiva foi realizada de acordo com a programa??o estabelecida.

19.4.4.2.2.4 Se os Procedimentos Operacionais Padr?o (POPs) foram adequadamente atualizados.

19.4.4.2.2.5 Se os POPs foram implementados.

19.4.4.2.2.6 Se foram realizados os programas de limpeza e higiene.

19.4.4.2.2.7 Se foi realizada qualquer mudan?a dos m?todos anal?ticos de controle.

19.5 Pr?-requisitos para a valida??o de um processo produtivo

19.5.1 Antes de iniciar a valida??o do processo, os equipamentos utilizados na produ??o e os instrumentos de controle, como tamb?m a formula??o deve ser qualificada. A formula??o do medicamento deve ser estudada detalhadamente e qualificada no est?gio de desenvolvimento. Isto envolve estudos de pr?-formula??o, estudos sobre a compatibilidade dos princ?pios ativos e excipientes, assim como do produto terminado e material de embalagem, estudos de estabilidade, etc.

19.5.2 Outros aspectos da produ??o devem ser validados, incluindo as utilidades (?gua, ar, nitrog?nio, energia el?trica, etc.) al?m das opera??es de suporte, como limpeza e sanitiza??o de equipamentos e instala??es. O treinamento adequado e motiva??o do pessoal s?o pr?-requisitos para uma valida??o bem sucedida.

19.6 Abordagens

19.6 Existem duas abordagens b?sicas para a valida??o do processo:

19.6.1 A abordagem experimental, que ? aplic?vel ?s valida??es prospectiva e concorrente:

19.6.1.1 Teste abrangente do produto.

19.6.1.1 Uma das formas mais pr?ticas de valida??o de processo, principalmente para produtos n?o est?reis, ? o teste final do produto com extens?o maior do que a requerida pelo controle de qualidade de rotina. Pode envolver amostragem abrangente, muito al?m da usada para controle de qualidade de rotina e de testes de acordo com as especifica??es normais de controle de qualidade, e freq?entemente apenas para alguns par?metros. Desta forma, por exemplo, podem ser pesadas algumas centenas de comprimidos por lote para determinar a uniformidade da dose. A seguir, os resultados s?o tratados estatisticamente para verificar a normalidade da distribui??o e para determinar o desvio padr?o do peso m?dio. Os limites de confian?a para os resultados individuais e para a homogeneidade do lote tamb?m s?o estimados. ? fornecida ampla seguran?a de que as amostras coletadas de forma aleat?ria atendem os requisitos da regulamenta??o caso os limites de confiabilidade se encontrem dentro das especifica??es dos comp?ndios.

19.6.1.1.2 De forma semelhante, amostragem e testes abrangentes podem ser realizados em rela??o a quaisquer requisitos de qualidade. Adicionalmente, os est?gios intermedi?rios podem ser validados da mesma forma, amostras podem ser ensaiadas individualmente para validar os est?gios de mistura ou granula??o na produ??o de comprimidos de baixa dose, usando-se o teste de uniformidade do conte?do. A part?cula n?o vis?vel, em prepara??es parenteral, pode ser detectada atrav?s de dispositivos eletr?nicos.

19.6.1.2. Simula??o das condi??es do processo.

19.6.1.2.1 As caracter?sticas de simula??o do processo s?o usadas principalmente para validar o enchimento ass?ptico dos produtos parenterais que n?o podem ser esterilizados em sua forma final.

Isto envolve o enchimento de ampolas ou frascos-ampola com meio de cultura sob condi??es normais, seguido de incuba??o e controle do crescimento microbiano, o n?mero de ampolas ou frascos-ampola contaminados deve ser inferior a 0,1%

19.6.1.3. Condi??es de escolha/pior caso.

19.6.1.3.1 A escolha do procedimento a validar deve priorizar as atividades relacionadas ? capacidade do processo, por ex., a capacidade do processo pode operar sem dificuldades quando os par?metros se aproximam de limites aceit?veis. O uso de faixas de aceita??o para a qualidade das mat?rias-primas em lotes experimentais pode tornar poss?vel estimar a extens?o na qual o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende ?s especifica??es.

19.6.1.4. Controle dos par?metros do processo.

19.6.1.4.1 Os par?metros f?sicos do processo s?o monitorados em corridas normais de produ??o para se obter informa??o adicional sobre o processo e sua confiabilidade. Dispositivos adicionais sens?veis ? temperatura, instalados em uma autoclave ou em uma estufa de esteriliza??o/despirogeniza??o, permitem realizar um estudo detalhado sobre a distribui??o do calor para diversas cargas.

Deve-se efetuar medi??es de penetra??o de calor para os produtos injet?veis de maior viscosidade ou com volumes superiores a 5 ml. O equipamento para compress?o e produ??o de comprimidos equipados com c?lulas sens?veis ? press?o ? ?til para a coleta de dados estat?sticos sobre a uniformidade da compress?o, e, portanto, sobre a uniformidade do peso.

19.6.2 Abordagem baseada na an?lise dos dados hist?ricos

19.6.2.1 Na abordagem baseada na an?lise dos dados hist?ricos n?o s?o realizadas experi?ncias de valida??o retrospectiva mas, ao contr?rio, todos os dados hist?ricos dispon?veis referentes a um n?mero de lotes s?o combinados e analisados em conjunto. Caso a produ??o esteja sendo desenvolvida sem dificuldades durante o per?odo precedente ? valida??o, os dados dos testes em processo e dos testes finais do produto devem ser compilados e avaliados estatisticamente.

Os resultados, incluindo os estudos de capacidade do processo, an?lise de tend?ncia, etc., indicam se o processo se encontra sob controle ou n?o.

19.6.2.2 Podem ser usados os resultados e os registros de controle de qualidade e de processo, para a valida??o retrospectiva.

Uma revis?o cuidadosa dos gr?ficos permite estimar a confiabilidade do processo. Um processo pode ser considerado confi?vel se os dados registrados encontram-se dentro dos limites de controle e a variabilidade dos resultados individuais se encontra est?vel.

19.6.2.3 Adicionalmente, a informa??o sobre problemas relacionados ao produto tamb?m ? analisada. A confiabilidade do processo ? demonstrada se, durante um tempo consider?vel, n?o h? rejei??es, reclama??es, devolu??es, rea??es adversas imprevistas, etc.

O processo pode ser certificado como validado retrospectivamente se os resultados das an?lises estat?sticas s?o satisfat?rios, sendo documentada a aus?ncia de desvio de qualidade. Por?m, deve ser enfatizado que esta abordagem n?o ? aplic?vel a fabrica??o de produtos est?reis.

19.6.3 Exemplo de prioridades para um programa de valida??o de processo produtivo

Tabela 1

Tipo de processo?	Requisitos de valida??o?
Processo Novo ?	Todo novo processo deve ser validado antes de ser aprovado para produ??o de rotina.?
Processo rotineiro para a produ??o de produto Est?ril ?	Todos os processos que afetam a esterilidade e o ambiente de fabrica??o devem ser validados; especialmente o processo de esteriliza??o.?
Produ??o rotineira para a produ??o de produto N?o Est?ril ?	Comprimidos de baixa dose e c?psulas contendo subst?ncias altamente ativas: valida??o da mistura e granula??o em rela??o ? uniformidade do conte?do. Outros comprimidos e c?psulas: valida??o da opera??o de compress?o dos comprimidos e enchimento das c?psulas em rela??o ? uniformidade do peso.?

19.6.4 Pode ser notado que, uma vez preparados os gr?ficos de controle dos lotes anteriores, os mesmos se tornam uma ferramenta potente para o gerenciamento prospectivo da qualidade. Os dados para os novos lotes s?o registrados sobre os mesmos gr?ficos e, para cada resultado que se encontra fora dos limites de controle, ? procurada a raz?o deste desvio e uma vez encontrada deve ser eliminada.

Aplicando-se esta abordagem, de forma consistente durante determinado per?odo de tempo, o processo pode ser considerado satisfat?rio.

19.7 Organiza??o

19.7.1 No Organograma da empresa devem estar estabelecidas as responsabilidades para as atividades de valida??o. Para esta finalidade, a Diretoria da empresa, deve definir uma pessoa respons?vel pelas atividades de valida??o (chefe da valida??o), que institui um grupo de valida??o (equipe, comit?). Este grupo deve ter representantes de todos os principais setores: Desenvolvimento, Produ??o, Engenharia, Manuten??o, Garantia e Controle de qualidade. A composi??o do grupo deve ser renovada periodicamente, para proporcionar a oportunidade a outras pessoas de contribu?rem com novas id?ias e para que as mesmas ganhem experi?ncia. O grupo prepara um programa de valida??o definindo suas prioridades, a programa??o, os recursos necess?rios, etc. O programa deve ser revisado e aprovado pelos setores envolvidos. A revis?o final e aprova??o s?o de responsabilidade do chefe de valida??o.

19.8 Escopo de um programa de valida??o de processo As prioridades sugeridas para um programa de valida??o est?o relacionadas na Tabela 1. Para novos processos, recomenda-se que os 03 (tr?s) primeiros lotes de produ??o industrial n?o sejam liberados da quarentena ap?s sua aprova??o pelo controle de qualidade, at? que a valida??o tenha sido conclu?da, os resultados apresentados e revisados e o processo aprovado.

19.9 Plano Mestre de Valida??o

O Plano Mestre de Valida??o de um processo espec?fico, deve conter, no m?nimo, os seguintes t?picos:

1. Objetivo (e os requisitos pr?vios).

2. Apresenta??o da totalidade do processo e dos subprocessos, fluxograma, pontos cr?ticos/riscos.

3. Estrutura organizacional das atividades de valida??o.

4. Motivo para inclus?o ou exclus?o de determinada valida??o.

5. Sistema de rastreabilidade para refer?ncias e revis?es.

6. Treinamentos necess?rios para o programa de valida??o.

7. Tipo de valida??o definido para cada sistema ou processo.

8. Planejamento e cronograma das atividades a serem realizadas.

9. Refer?ncia cruzada a outros documentos.

O Plano Mestre de Valida??o deve incluir a valida??o dos procedimentos de limpeza e dos m?todos anal?ticos.

ANEXO II

Classifica??o e Crit?rios de Avalia??o para os Itens do Roteiro de Inspe??o para as Empresas Fabricantes de Medicamentos O crit?rio estabelecido para a classifica??o est? baseado no risco potencial inerente a cada item em rela??o ? qualidade e seguran?a do produto e a seguran?a do trabalhador em sua intera??o com os produtos e processos durante a fabrica??o.

IMPRESCIND?VEL - I

Considera-se item IMPRESCIND?VEL aquele que atende ?s recomenda??es de Boas Pr?ticas de Fabrica??o, que pode influir em grau cr?tico na qualidade ou seguran?a dos produtos e na seguran?a dos trabalhadores em sua intera??o com os produtos e processos durante a fabrica??o.

Define-se por SIM ou N?O

NECESS?RIO - N

Considera-se item NECESS?RIO aquele que atende ?s recomenda??es das Boas Pr?ticas de Fabrica??o, que pode influir em grau menos cr?tico na qualidade ou seguran?a dos produtos e na seguran?a dos trabalhadores em sua intera??o com os produtos e processos durante a fabrica??o.

Define-se por SIM ou N?O

O item NECESS?RIO, n?o cumprido em uma inspe??o, consequentemente, ser? classificado como IMPRESCIND?VEL nas inspe??es seguintes.

RECOMEND?VEL - R

Considera-se RECOMEND?VEL aquele que atende ?s recomenda??es de Boas Pr?ticas de Fabrica??o que pode influir em grau n?o cr?tico na qualidade ou seguran?a dos produtos e na seguran?a dos trabalhadores em sua intera??o com os produtos e processos durante a fabrica??o.

Define-se por SIM ou N?O.

O item RECOMEND?VEL, n?o cumprido em uma inspe??o, consequentemente, ser? classificado como NECESS?RIO nas inspe??es seguintes. N?o obstante, nunca ser? tratado como IMPRESCIND?VEL.

INFORMATIVO - INF

Considera-se como item INFORMATIVO aquele que apresenta uma informa??o descritiva, que n?o afeta a qualidade e a seguran?a dos produtos e a seguran?a dos trabalhadores em sua intera??o com os produtos e processos durante a fabrica??o.

Poder? ser respondido opcionalmente por SIM ou N?O, ou sob forma descritiva.