O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,

Considerando a necessidade de se estabelecer parâmetros sobre as Dermatomiosite e Polimiosite no Brasil e de diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com estas doenças;

Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia;

Considerando a Consulta Pública SAS/MS nº 10, de 10 de março de 2010;

Considerando a Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro de 2009 , que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT, no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS; e

Considerando a avaliação do Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS,

Resolve:

Art. 1º Aprovar, na forma do Anexo desta Portaria, o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE.

§ 1º O Protocolo objeto deste Artigo, que contêm o conceito geral das Dermatomiosite e Polimiosite, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.

§ 2º É obrigatória a observância desse Protocolo para fins de dispensação de medicamento nele previsto.

§ 3º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de medicamento preconizado para o tratamento das Dermatomiosite e Polimiosite, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, conforme o modelo integrante do Protocolo.

§ 4º Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme a sua competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com a doença em todas as etapas descritas no Anexo desta Portaria.

Art. 2º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

ALBERTO BELTRAME

DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE

1. METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA

Foi realizada revisão da literatura na data de 15.01.2010 nas bases de dados MEDLINE/PUBMED, EMBASE e Cochrane.

No Medline/Pubmed foi utilizada a seguinte estratégia: "dermatomyositis/therapy"[Mesh Term] OR "polymyositis/therapy"[Mesh Term] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Practice Guideline[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp]) AND "humans"[MeSH Term] resultando em 68 estudos. No EMBASE, foi utilizada a estratégia ('dermatomyositis'/exp OR 'polymyositis'/exp) AND 'drug therapy'/exp AND ([cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim) AND [humans]/lim", que resultou em 130 estudos. Quando analisados individualmente, a maioria foi excluída por referir-se a outras condições clínicas, apresentar desfechos sem relevância ao presente protocolo ou estudar medicamentos sem registro no país. Foram incluídos 15 estudos considerados relevantes.

A busca na biblioteca Cochrane localizou uma revisão sistemática relacionada ao tema, já localizada na busca acima.

Foram incluídos uma diretriz internacional de tratamento, capítulos de livro-texto, capítulo relacionado ao tema da base Up-ToDate 17.3 e artigos não indexados considerados relevantes pelos autores.

2. Introdução

As miopatias inflamatórias são um grupo heterogêneo de doenças que se caracterizam por fraqueza muscular proximal e elevação sérica de enzimas originadas da musculatura esquelética. Embora não existam sistemas de classificação de doença prospectivamente validados, a classificação originalmente proposta por Bohan e Peter [1] é amplamente utilizada. São reconhecidos cinco subtipos de doença: polimiosite primária idiopática (PM), dermatomiosite primária idiopática (DM), PM ou DM associada à neoplasia, PM ou DM juvenil e PM ou DM associada a outras doenças do colágeno. Atualmente, um projeto internacional multidisciplinar está em andamento para desenvolver um consenso sobre critérios de classificação das miopatias inflamatórias [2].

Na PM/DM, a principal manifestação é a fraqueza proximal e simétrica de cinturas escapular e pélvica e de musculatura cervical.

Dependendo do grau da perda de força, o paciente pode manifestar desde fadiga e intolerância ao exercício até marcha cambaleante e dificuldades para subir escadas. A evolução tende a ser gradual e progressiva. Alguns poucos pacientes podem apresentar mialgia associada. Disfagia, distúrbios cardíacos, acometimento respiratório, vasculite e calcificações subcutâneas (calcinoses) são manifestações extra-musculares possíveis.

A DM se diferencia da PM pelo acometimento cutâneo. As pápulas de Gottron são consideradas patognomônicas de DM. Consistem de pápulas róseas ou violáceas localizadas nas superfícies extensoras das articulações interfalangeanas e metacarpofalangenas, cotovelos, joelhos e maléolo medial. O sinal de Gottron é um eritema macular com a mesma distribuição das pápulas de Gottron. O heliótropo, caracterizado por lesões eritematosas ou violáceas nas pálpebras superiores, é outro sinal típico. Além destes, são observadas manchas ou placas eritematosas desencadeadas por fotoexposição com distribuição característica no tórax superior, ombros e dorso (sinal do xale), e/ou pescoço e tórax anterior em "V" (sinal do decote). Fissuras e descamação podem ocorrer nas polpas digitais dos quirodáctilos, e são referidas como "mãos de mecânico" [3]. A etiologia das miopatias inflamatórias permanece desconhecida. Há relatos de associação com antígenos de histocompatibilidade, agentes ambientais e auto-imunidade. A incidência anual de PM e DM é estimada em menos de 10 casos por milhão de indivíduos. As mulheres são mais afetadas numa proporção aproximada de 2:1, havendo um pico bimodal de surgimento da doença entre os 5 e 15 anos e os 45 e 65 anos [4].

O curso da doença é variável. A maioria dos pacientes responde satisfatoriamente ao tratamento inicial com glicocorticóides, especialmente na DM. Adicionalmente, pode-se identificar outros padrões evolutivos com um período de remissão inicial seguida de um ou mais episódios de recidiva, curso monocíclico ou refratário ao tratamento usual. Dentre os fatores de mau prognóstico pode-se destacar diagnóstico inicial em idosos, grau avançado de fraqueza muscular no momento do diagnóstico, disfunção da musculatura respiratória, presença de disfagia, demora no início do tratamento após 6 meses do início dos sintomas, comprometimento pulmonar (doença intersticial pulmonar) ou cardíaco (miocardite) e associação com neoplasia [5-7].

3. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

- M33.0 Dermatomiosite juvenil

- M33.1 Outras dermatomiosites

- M33.2 Polimiosite

4. DIAGNÓSTICO

Os clássicos critérios descritos por Bohan e Peter ainda são úteis para a orientação diagnóstica de PM/DM. Após a exclusão de outras etiologias, como infecciosas, metabólicas, tóxicas, distróficas, endocrinológicas e miopatias mitocondriais e por corpúsculo de inclusão [1, 2, 8]:

a) Fraqueza muscular proximal das cinturas pélvica e escapular;

b) Evidência de miosite à biópsia muscular: Os parâmetros mais utilizados para evidenciar inflamação muscular incluem necrose de fibras musculares do tipo I e II; fagocitose de elementos celulares; degeneração e regeneração de fibras musculares com variação no diâmetro das fibras musculares; e infiltrado linfomonocitário endomisial, perimisial, perivascular ou intersticial;

c) Elevação de qualquer enzima muscular sérica: creatinofosfoquinase (CPK) ou aldolase ou desidrogenase lática (DHL), ou aminotransferases (em particular, a aspartatoaminotransferase - AST/transaminase glutâmico-oxalacética - TGO);

d) Eletromiografia compatível com miopatia: potenciais de unidade motora polifásicos, de baixa amplitude e de curta duração; fibrilações, mesmo em repouso; descargas de formato bizarro e repetitivas;

e) Lesões cutâneas características de DM: heliótropo; pápulas de Gottron; sinal de Gottron.

*Acrescido do critério "e": lesões cutâneas características de DM.

O fator antinuclear (FAN) é positivo em 80% dos pacientes com PM ou DM. [9]. Aproximadamente 30% dos pacientes com DM e PM possuem auto-anticorpos definidos como miosite específicos (anti-Jo-1, anti-PL-7, anti-PL-12, anti-EJ, anti-Mi-2). Tais anticorpos estão associados a manifestações clínicas características. Por exemplo, febre, artrite, fenômeno de Raynaud e doença pulmonar intersticial compõem uma síndrome relacionada ao anticorpo anti-Jo1 (síndrome anti-sintetase), presente em 20% dos pacientes com PM. Embora os anticorpos miosite-específicos tenham papel importante na avaliação prognóstica dos pacientes, sua aplicação na tomada de decisão terapêutica na rotina clínica necessita de validação em estudos mais abrangentes [10].

Os níveis séricos das enzimas musculares estão elevados em algum momento durante a evolução da doença, sendo que a CPK apresenta maior sensibilidade. O surgimento de níveis elevados de CPK pode anteceder a fraqueza muscular clínica em algumas semanas.

Pacientes com diagnóstico de PM/DM apresentam um risco aumentado de neoplasia em comparação com a população em geral [11]. A indicação de triagem para neoplasia deverá ser orientada através da identificação de fatores de risco à anamnese e exame físico completo, e de acordo com a faixa etária de cada paciente.

5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste protocolo os pacientes com diagnóstico provável ou definitivo de PM ou DM.

6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Os critérios de exclusão são individualizados para cada medicamento:

- Hidroxicloroquina: uso concomitante de primaquina, maculopatia prévia associada aos antimaláricos ou hipersensibilidade ao medicamento;

- Azatioprina e ciclofosfamida: imunossupressão (SIDA, Linfoma e outros), infecção ativa, tuberculose, gestação, lactação, pacientes com neoplasia atual ou hipersensibilidade ao medicamento;

- Ciclosporina: imunossupressão (SIDA, Linfoma e outros), insuficiência renal crônica, pacientes com neoplasia atual, gestação, lactação, infecção ativa, tuberculose, hipertensão não-controlada ou hipersensibilidade ao medicamento;

- Prednisona e metilprednisolona: úlcera péptica ativa, insuficiência hepática, tuberculose ou hipersensibilidade aos medicamentos;

- Imunoglobulina humana: deficiência seletiva de IgA, gestação, lactação, hiperprolinemia ou hipersensibilidade ao medicamento;

- Metotrexato: gestação, lactação, doenças hematológicas graves, doença ulcerosa péptica ativa, anormalidades hepáticas ou renais graves, abuso de drogas ou etilismo, infecção ativa, tuberculose ou hipersensibilidade ao medicamento.

7. TRATAMENTO

7.1 TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO

Além do manejo terapêutico adequado, intervenções não farmacológicas são importantes na abordagem dos pacientes com miopatias inflamatórias. Dentre elas destacam-se: programas de reabilitação desde o início da doença [25-27], medidas para evitar aspiração em pacientes com disfunção esofágica, fotoproteção em pacientes com DM e profilaxia contra osteoporose e infecções oportunistas [5].

7.2 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

A baixa prevalência e a heterogeneidade de expressão clínica das miopatias inflamatórias, bem como a falta de critérios diagnósticos bem estabelecidos, dificultam a condução de ensaios clínicos, e, conseqüentemente, o estabelecimento de uma estratégia terapêutica padronizada [12]. Além disso, a abordagem individual de cada paciente depende da gravidade da doença muscular e sistêmica e da identificação de fatores de mau prognóstico.

O tratamento deve ser iniciado com o uso de glicocorticóide (GC) sistêmico [13]. Os pacientes precisam ser orientados que a corticoterapia pode ter duração maior do que 12 meses. O uso de glicorticóides pode induzir remissão de doença em aproximadamente 40% a 60 % dos pacientes, embora mais de 80% apresentem algum grau de melhora clínica e laboratorial com o tratamento [14]. No caso de resposta insatisfatória, pode ser necessária a repetição da biópsia muscular com vistas ao diagnóstico diferencial com outras miopatias (ex. miosite por corpúsculo de inclusão).

A introdução de imunossupressores juntamente com a corticoterapia é aconselhável, principalmente naqueles pacientes com fatores de mau prognóstico. Azatioprina (AZA) e o metotrexato (MTX) são considerados medicamentos de primeira linha como agentes poupadores de GC [5].

A AZA tem sido utilizada nas miopatias inflamatórias associada ao GC [12]. A associação de prednisona mais azatioprina foi avaliada em ensaio clínico randomizado, duplo-cego, comparada com prednisona mais placebo em 16 pacientes com diagnóstico de PM. Após três meses de tratamento, não houve diferença entre os grupos nas variáveis avaliadas (força muscular ou CPK) [15]. Estes pacientes foram reavaliados após três anos de seguimento, e o grupo tratado com a associação de prednisona e azatioprina utilizou uma dose diária menor de corticóide (1,6mg/kg VS. 8,7mg/kg) e apresentou maior capacidade funcional [16].

O MTX também foi avaliado quanto à sua eficácia nas miopatias inflamatórias [12]. Análise retrospectiva de 113 casos consecutivos demonstrou que o MTX pode ser superior ao uso de AZA ou GC em pacientes sem resposta clínica completa após tratamento inicial com um curso de prednisona [14]. Estudo randomizado comparou ciclosporina com MTX em pacientes com diagnóstico de PM/DM grave. Ao final de 6 meses, não houve diferença estatística significativa entre os grupos em relação à força muscular e teste funcional, avaliação clínica e global do paciente, nível sérico de CPK e mioglobina [17]. A associação de MTX oral e azatioprina pode ser superior ao MTX intravenoso (IV) em monoterapia em pacientes com falha prévia à pelo menos um fármaco citotóxico. Estudo randomizado cruzado comparou AZA associada com MTX administrados por via oral contra MTX intravenoso em pacientes com miosite inflamatória refratária. Não foram encontradas diferenças nos níveis séricos de CPK no final do seguimento. Análise por intenção de tratar mostrou uma tendência de melhora clínica (força muscular e capacidade funcional) no grupo que utilizou a terapia combinada oral [18].

Nos pacientes refratários ao tratamento com GC e imunossupressores, tem sido preconizado o uso de imunoglobulina humana (IGH). Esta recomendação é baseada em dois estudos. Este medicamento foi avaliado em ensaio clínico duplo-cego, controlado contra placebo, em 15 pacientes com DM resistente ao tratamento com corticóide e imunossupressores. No grupo tratado com IGH, houve resposta estatisticamente significativa na avaliação do escore de força muscular e dos sintomas neuromusculares após 3 meses [19]. Em estudo observacional com 35 pacientes com PM refratária ao tratamento com corticoterapia e imunossupressores foi administrada IGH mensalmente com duração de tratamento de quatro a seis meses. Após seis meses, houve uma redução de 50% da dose inicial de prednisona, redução dos níveis de CPK e melhora da força muscular. Houve resposta clínica satisfatória em 70% dos pacientes, que foi mantida em aproximadamente metade deles ao longo de 3 anos de observação [20]. O uso de IGH não se relacionou com eventos adversos sérios [21].

A ciclofosfamida intravenosa é uma alternativa em pacientes portadores de PM/DM associada à doença pulmonar intersticial resistente ao uso de GC e imunosupressores. Em estudo observacional com 17 pacientes, foram encontrados os seguintes resultados: 11 pacientes evoluíram com melhora da dispnéia após introdução da ciclofosfamida, 6 de 7 pacientes descontinuaram oxigenioterapia e 12 pacientes obtiveram melhora maior ou igual à 10 % na capacidade vital [22].

Alguns pacientes com DM apresentam doença cutânea não responsiva ao uso de GC e imunossupressores. Estudos observacionais têm demonstrado benefício com o uso de antimaláricos como hidroxicloroquina e disfosfato de cloroquina, sendo este último menos utilizado devido ao risco de toxicidade ocular [23, 24].

7.3 FÁRMACOS

- Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg

- Metilprednisolona: pó para solução injetável de 500mg

- Azatioprina: comprimidos de 50mg

- Metotrexato: comprimidos de 2,5mg ou solução injetável 25mg/ml

- Ciclosporina: comprimidos de 10, 25, 50, 100mg e solução oral de 100mg/ml - 50 ml

- Ciclofosfamida: pó para solução injetável 1g

- Imunoglobulina humana: frasco-ampola de 500, 1.000, 2.500, 3000, 5.000 e 6000mg

- Hidroxicloroquina: comprimidos de 400 mg

7.4 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO

- Prednisona: iniciar com 1mg/kg/dia, que deve ser mantida por 6 à 8 semanas; se houver controle da doença, iniciar diminuição gradual da dose não maior do que 20% da dose vigente a cada 4 semanas até 10mg/dia e manter conforme evolução clínica até completar 9 à 12 meses de corticoterapia; caso haja recidiva durante a diminuição de dose, retornar à mínima dose efetiva e adicionar AZA ou MTX (ou ajustar as doses dos mesmos, se já em uso).

- Metilprednisolona: administrar pulsoterapia de 1000mg intravenosa ao longo de 1 hora por 3 dias consecutivos e repetir mensalmente conforme resposta terapêutica. Indicada nos casos de fraqueza muscular grave ou acometimento sistêmico grave, incluindo os pacientes com envolvimento do esôfago, com disfagia importante e risco de aspiração, envolvimento pulmonar intersticial e ou miocardite.

- Azatioprina: iniciar com 50mg/dia em adultos, por via oral, aumentando 50mg semanalmente até a dose total de 2-3mg/kg/dia.

- Metotrexato: iniciar com 15mg/semana por via oral ou subcutânea, podendo ser aumentada até 25mg/semana.

- Ciclosporina: iniciar com 3-4mg/kg/dia divididos em duas doses até a dose máxima de 6mg/kg/dia. Indicada na falha do uso de GC mais AZA ou MTX.

- Ciclofosfamida: administrar 300 a 800mg/m2 intravenosa à cada 4 semanas. Indicada na falha do uso de GC mais AZA ou MTX ou presença de doença pulmonar intersticial grave.

- Imunoglobulina humana: 1g/kg/dia por dois dias ou 0,4g/kg/dia por cinco dias, repetidas mensalmente por 3 à 6 meses. Indicada na falha do uso de GC mais AZA ou MTX; ou doença grave refratária à pulsoterapia com GC.

- Hidroxicloroquina: dose usual é de 400mg/dia, para casos de doença cutânea não responsiva à GC.

7.5 TEMPO DE TRATAMENTO (CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO)

Não existe um período estabelecido para a duração do tratamento.

Após atingir a remissão clínica, as dosagens dos fármacos podem ser diminuídas gradualmente, sob monitorização sistemática da atividade de doença. Sugere-se diminuir primeiro a dose da prednisona. Após suspensão do GC, diminuir a dose dos imunossupressores em intervalos mensais ao longo de aproximadamente 6 meses.

7.6 BENEFÍCIOS ESPERADOS

- Melhora da força muscular;

- Prevenção de desenvolvimento de complicações extra-musculares;

- Na DM, controle das manifestações cutâneas.

8. MONITORIZAÇÃO

Com relação à eficácia, ainda não foram validados escores padronizados para medir a atividade de doença e dano nas miopatias inflamatórias [2]. Sugere-se a monitorização periódica da força muscular no quadríceps, deltóides e flexores do pescoço, bem como das enzimas musculares. As enzimas mais comumente utilizadas são CPK, aldolase, LDH, AST/TGO e ALT/TGP. A melhora clínica tem maior valor na avaliação da resposta terapêutica do que as enzimas musculares séricas. Ajustes nas doses do GC com o objetivo de normalizá-las podem determinar doses cumulativas desnecessariamente aumentadas [5].

Além da triagem de doenças infecciosas previamente ao seu início, a toxicidade dos imunossupressores deve ser cuidadosamente monitorada:

- Prednisona e metilprednisolona: solicitar glicemia de jejum, potássio, perfil lipídico, densitometria óssea e aferição da pressão arterial no início do tratamento. Pacientes devem receber suplementação diária de cálcio (1.500mg/cálcio elementar), vitamina D3 (400 - 800 UI) ou bisfosfonados de acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde para Osteoporose. Reavaliar anualmente o perfil lipídico e densitometria óssea.

- Azatioprina: solicitar hemograma e plaquetas, testes de função hepática (fosfatase alcalina, AST/TGO e ALT/TGP) quinzenalmente até o terceiro mês e, após, mensalmente. A AZA deve ser suspensa ou ter a dose reduzida em pacientes que desenvolvem leucopenia (leucócitos